嘉靖二十三年，首辅翟銮因事削籍，严嵩成为首辅
嘉靖十一年（公元1532年），严嵩升为南京礼部尚书，两年后，改南京吏部尚书。
嘉靖十五年（公元1536年），严嵩赴京，朝觐考察，被明世宗留下，任礼部尚书兼翰林院学士。由于世宗对议礼的重视，礼部尚书在部院大臣中地位尤其显赫，往往成为进入内阁的阶梯。严嵩与明世宗的接触开始频繁起来。据他自己说，当时，世宗忙于同辅臣及礼部尚书等制定礼乐，有时，一日召见两三次，有时，至夜分始退。他住在城西约四里，乘车驱隶弗及，往往是单骑疾驰。
嘉靖十七年（公元1538年），有人上疏，请献皇帝庙号称宗，以入太庙。朝中大臣，包括严嵩在内，欲加阻止。世宗怒，着《明堂或问》，严厉质问群臣。严嵩尽改前说，并且“条划礼仪甚备”。献皇帝入庙称宗之争，是大礼议的尾声。
嘉靖二十一年（公元1542年），首辅夏言革职闲住，严嵩擢加少保、太子太保、礼部尚书兼武英殿大学士入阁，仍掌礼部事。
夏言是江西贵溪人，正德十二年（公元1517年）进士。严嵩曾为该科会试的同考官，两人有师生之谊。夏言以议礼贵，比严嵩早发达。他建议，立南、北二郊，实行天地分祀，得到世宗的赏识，一年中，由正七品的都给事中，升至正二品的礼部尚书。入阁以后，他推举严嵩任礼部尚书。但是，夏言对严嵩傲慢无礼，瞧不起他，以门客视之，两人关系迅速恶化。而此时，夏言又因拒服道冠法服等事，招致世宗不满，严嵩适时地利用世宗的不满，攻击夏言。
嘉靖二十三年（公元1544年），首辅翟銮，因事削籍，严嵩成为首辅，先后加太子太傅，兼吏部尚书、谨身殿大学士、少傅、太子太师、少师，获得了文臣所能获得的最高荣誉地位。
明世宗曾在案几上写下“公谨”（夏言字）二字，表现出对夏言的眷恋之情。严嵩闻知此事，立即迎合世宗，主动提出，“故辅臣夏言可诏用”。也有说，世宗复思夏言，是因为“微觉嵩贪恣”。
夏言再次成为首辅，仍一如既往，不以同列待严嵩。凡有批答，他独自拟稿。凡是他憎恶的官员，或与严嵩亲近的官员，一概逐斥。
嘉靖二十五年（公元1546年），陕西三边总督曾铣奏议，收复河套，夏言极力支持。明世宗本来也赞同此议，对持反对意见的官员严加训饬。但在朝廷一片“复套”的呼声和积极筹办之中，他又改变立场，提出一系列疑问：“不知出师果有名否？及兵果有余力，食果有余积，预见成功可必否？”明世宗思想的变化，未必由严嵩引起，而严嵩的机会却由此而得。他立刻声称，“复套”之议不当，借机攻击夏言。
嘉靖二十七年（公元1548年），世宗命夏言退休。严嵩又利用掌管锦衣卫的都督陆炳与夏言的矛盾，总兵官仇鸾与曾铣的矛盾，联合陆、仇二人，以夏言与曾铣交结为奸的罪名，置他们于死地。夏言死后，严嵩与仇鸾的矛盾开始激化。严嵩以仇鸾被曾铣弹劾为借口，将其逮捕下狱。
仇鸾在狱中与严嵩约为父子，请严嵩之子严世蕃，为他起草弹劾曾铣的奏疏，后来曾铣被杀，仇鸾遂得宠。但是，仇鸾不甘心被严嵩掣肘。他上密疏，揭发严嵩与严世蕃的所作所为，引起了明世宗的重视。
嘉靖三十一年（公元1552），严嵩受到皇帝的冷落，大臣入宫值班，他有四次不曾被宣召，当随同其他阁臣入西苑之时，也被卫士拦阻。回到宅中，他与严世蕃相对而泣。所幸仇鸾不久病重，陆炳乘机把刺探到的仇鸾的不轨行为向明世宗汇报。明世宗立即收回仇鸾的印信，使其忧惧而死。皇帝和首辅间的芥蒂自然消除。
严嵩相继除去了政敌夏言、仇鸾，朝中一时无人与之匹敌，但他深知世宗对大臣的猜忌心理。为了保住权位，他对所有弹劾他的官员都施以残酷的打击，轻者去之，重者致死。
沈鍊、杨继盛之死，就是突出的例子。沈鍊上疏，罗列严嵩十条罪状。主要斥责严嵩要贿鬻官、沽恩结客、妒贤嫉能、阴制谏官、擅宠害政。严嵩由此大恨，反说沈鍊在知县任上，犯有过失，想借建言得罪，受些小处分，一来避考察，二来取清名。
明世宗被严嵩说词打动，贬谪沈鍊至口外保安。沈鍊在塞外以詈骂严嵩父子为常，嵩闻之大恨。嘉靖三十六年（公元1557年），严世蕃嘱咐新上任的巡按御史路楷与宣大总督杨顺，合计除沈，许以厚报，“若除吾疡，大者侯，小者卿”。恰逢白莲教徒阎浩等被捕，招供人名甚多。杨、路列上沈鍊的名字，经兵部题复，沈鍊被杀。
杨继盛上疏，论严嵩十罪五奸。把明世宗最头疼的北边安危与严嵩联系在一起。又说，去春，雷久不发，主大臣专政；去冬，日下色赤，主下有叛臣；把明世宗最相信的天象说，与严嵩联系在一起。奏疏十罪五奸的内容，主要仍是贪贿纳奸，结党营私，打击异己。这些都摸准了世宗的心理，很有力量。但是，他在结尾处却写道：“愿陛下听臣之言，察嵩之奸，或召问裕、景二王，或询诸阁臣，重则置宪轻则勒致仕。”哪知这却犯了大忌。一来，世宗听信道家言，根本不愿见二王；二来，藩王不当过问政事，询问二王是何用意？史载：“嵩见召问二王语，喜谓可指此为罪，密构于帝。帝益大怒”，遂将杨继盛送镇抚司拷讯。为杀杨继盛，严嵩故意将其名字附在坐大辟的都御史张经和李天宠之后，一并奏上。明世宗报可，严嵩轻而易举地就杀了杨继盛。
