来源：药智网|唐捐

　　2000年，第一个ADC药物上市，但一直不温不火。直到2019年，FDA先后批准了3个ADC药物（Polivy、Padcev和Enhertu），被誉为“生物导弹“的”ADC 药物开始进入爆发期。

　　一、精准爆破癌细胞的“生物导弹”——ADC

　　抗体-药物偶联物（antibody-drug conjugates, ADCs）就是通过化学反应，把传统的小分子抗癌药物与重组单克隆抗体（mAb）分子通过连接分子（linker）结合，所形成的新分子（图1）。通常来说，这些mAbs分子都能特异性识别肿瘤特异性抗原，所以ADC技术的主要目的就是赋予一些传统小分子抗癌药物主动靶向的功能。

　　图1. 抗体-药物偶联物（ADCs）结构及其组成部分要求

　　2000年，FDA批准了首个ADC分子，Gemtuzumab ozogamicin，用于急性髓性白血病患者的治疗。该分子为抗CD33 mAb与小分子药物calicheamicin的结合体，也被称为第一代ADCs，但后期研究发现，与传统化疗药物相比，Gemtuzumab ozogamicin并未显著改善患者的生存状态，甚至表现出更高的致命毒性。2010年，辉瑞将该药撤出市场。失败的原因可能是由于ADC容易受到细胞药物外排机制的影响。

　　第二代ADCs更加谨慎于靶向癌抗原mAbs的选择，从而避开第一代的缺陷，且具有更好的CMC特性。到目前为止，有两个第二代ADC分子获批：brentuximab vedotin和trastuzumab emtansine，其分别靶向癌抗原CD30（也称为TNFRSF8）和人表皮生长因子受体2（HER2；也称为ERBB2）（图2b，c）。这两个ADC分子也是目前为止仅有的同时被FDA和欧洲药品管理局（EMA）批准的ADCs。

　　图2. 典型的第一代，第二代和第三代ADC的结构示意图【1】

　　第三代ADCs进一步优化了ADCs分子的安全性和稳定性，典型的分子如由AstraZeneca / MedImmune开发的MEDI4276（图2d）、由Seattle Genetics开发Vadastuximab talirine（也称为SGN CD33A；图2e），以及由Immunogen开发的IMGN779（图2f）。更多ADC技术发展详情见图3。

　　图3. ADC技术发展过程中的大事件

　　二、新技术催生千亿美元市场，国内药企加快ADC产品布局

　　随着ADC技术不断成熟，产品上市节奏加快。目前已经有10个ADCs产品获FDA批准上市， 2019-2020 这两年共有 6 款产品获批，其中较早上市的 Adcetris 和 Kadcyla 在 2019 年的销售额分别为 10.81 亿美元和 15.72 亿美元，已成为“重磅炸弹”产品。此外，Polivy, Enhertu 和 Trodelvy 也有成为重磅 炸弹的潜力。

　　表1. 截至2020年底，已获FDA批准上市的抗体-药物偶联物（ADCs）详情

　　除此之外，国外还有30多个ADCs进入临床开发阶段（全部用于肿瘤适应症），目前在临床试验中有60多个ADCs【2】。第一代，第二代和现在的第三代ADCs的功能更加均一，稳定和有效，并且具有迭代开发过程（“从实验室到市场再回到实验室”）。具体情况见下表2：

　　表2. 截至2020年底，国外已注册临床试验的抗体-药物偶联物（ADCs）详情

　　我国关于ADCs的研究起步较晚，目前进展最快的品种是荣昌生物的纬迪西妥单抗，已于2020年8月提交上市申请。就目前已披露项目来看，我国ADCs药物的靶点较为集中，大多为已有上市许可产品的同靶点或单抗产品常用靶点，在小分子药物端、连接物分子和偶联方式也少有创新报道。国内从事ADC药物开发的企业大多从单抗等其他生物药业务转化而来，近连两年来产生了几个专注于ADC技术领域的公司，如迈百瑞、联宁生物、诺灵生物、启德医药、多禧生物等。由于临床前研究较多且难以查证，表3列出了目前国内已有临床批件或已被受理临床申请中的ADCs药物开发企业及其项目【3】。

　　表3. 截至2020年底，国内已注册临床试验的抗体-药物偶联物（ADCs）详情

　　三、ADC药物研发重点及难点

　　如上文所述，从结构上来说，ADCs分子主要是由负责杀死癌细胞的传统小分子抗癌药物、能够提供靶向作用的mAb分子，以及linker三部分构成。从作用机制上来说，ADCs药物的亮点在于靶向。所以ADCs分子的研发重点及难点就体现在不影响效能的情况下实现药物的靶向性。所以这就不得不说到ADCs分子如何实现靶向？又是如何释放细胞毒性部分？

　　简单来说，ADCs分子发挥作用主要包括5个步骤：①ADCs分子通过血液循环，到达肿瘤细胞。②ADCs分子中的抗体部分与肿瘤细胞特异性抗原结合。③肿瘤细胞吞噬ADCs分子，并通过胞内运输把ADCs分子递送到溶酶体。④溶酶体降解ADCs分子中的linker，使ADCs分子中的细胞毒性部分释放出来。⑤ADCs分子中的细胞毒性部分通过各种机制杀死肿瘤细胞。（图4）

　　图4. ADCs分子作用机制【4】

　　①ADCs分子顺利到达肿瘤细胞的挑战

　　ADCs通常通过静脉输注给药，皮下给药ADC的主要风险是linker在皮肤组织中的稳定性。由于它们在结构上与内源性IgG相似（一般为分子量约为150 kDa的大分子），因此它们的分布与IgG相似，并且会受到体内许多相同生理过程的影响。ADCs可以通过多种机制到达靶位，例如细胞旁，转胞吞作用以及在间隙液中的扩散。其分布通常限于血浆，组织液和淋巴。对流流体流动促进了ADCs在这些生理介质之间和之间的运输，如淋巴循环可使ADC从组织回到血液循环。由于不同组织器官的毛细血管分布及特性不同，ADCs在不同组织的分布情况各异（表4），如由于血液对流被血脑屏障完全限制，大脑是ADCs最难以接近的组织。

　　表4. ADCs的组织特异性分布特征【5】

　　②ADCs分子顺利与肿瘤细胞特异性抗原结合的挑战

　　ADCs被设计为与膜结合的靶蛋白的胞外域结合，靶向抗原的选择是成功ADC的首要也是最重要的决定因素。所以基于实体肿瘤中ADCs的靶向抗原分子不同，ADCs可细分为靶向于癌细胞中过表达抗原的ADCs（如Adcetris®）、靶向于肿瘤血管系统抗原的ADCs（ProstaScint®）、靶向于肿瘤间质抗原的ADCs，以及靶向于驱动癌基因调控的抗原的ADCs（如Kadcyla®）（见图5）。除了实体肿瘤外，也有一些针对靶向于血液学恶性肿瘤抗原的ADCs的研究。建议每个细胞10000个抗原是确保将致命的细胞毒性药物选择性递送至癌细胞所需的最小抗原数。

　　图5. 实体肿瘤中ADCs的靶向抗原【6】

　　③肿瘤细胞顺利吞噬ADCs分子的挑战

　　实体肿瘤治疗的主要挑战来自抗原表达，抗原表达随肿瘤体积，异质性和治疗而变化。除了特异性和足够的表达，最佳的靶向抗原还应该刺激有效的ADC被肿瘤细胞顺利吞噬（内在化）。这种内在化效率取决于抗体的选择，抗原表位和靶标类型。据报道，某些靶标经常被内在化，而与配体的结合无关，而另一些则永久地驻留在细胞表面【7】。以前学界普遍认为ADC的抗癌功效取决于它们被癌细胞内在化的效率。然而，最近对剪接域纤连蛋白缀合的美登木素生物碱（SIP F8-SS-DM1）的研究表明，抗原的内在化水平并非要必须达到治疗剂量才能发挥ADC的作用【8】。这是因为这种二硫键连接的ADC在实体瘤的内皮下细胞外基质处减少，并增加了肿瘤脉管系统附近细胞毒性有效负载的局部浓度，从而使药物扩散到了肿瘤块。

　　④溶酶体顺利降解ADCs分子的挑战

　　溶酶体顺利降解ADCs分子的挑战主要源于linker的选择上。linker在ADC的结构中起关键作用，因为它的特性极大地影响了ADC的治疗指数，功效和药代动力学。ADC中的稳定linker可以维持血液循环中的ADCs分子的浓度，并且在达到目标之前不会释放细胞毒性药物，从而使脱靶效应最小。然而，一旦ADC被吞噬到肿瘤细胞中，linker就应该足够不稳定以迅速释放细胞毒性药物。另一个关键的考虑因素是应将多少个药物分子装载到ADCs分子上，这就是所谓的药物-抗体比率“DAR”。因此，必须优化DAR，因为附着的药物分子太少会导致功效降低，而附着的分子过多会改变药代动力学并进一步增加不稳定性和毒性。大多数常见ADC的DAR值接近4。

　　⑤免疫原性的挑战

　　ADC中Abs的重要特性包括其抗原亲和力，靶标特异性，良好的保留性，最小的免疫原性，较低的交叉反应性以及沿血浆的循环。通常，ADC的Ab组分的结合亲和力在0.1–1 nM的范围内。鼠抗体在第一代ADC中使用，通过在患者体内产生人抗小鼠抗体引起严重的免疫原性。然而，生物工程学研究发现了嵌合，人源化和完全人类抗体的发现。如今，人类使用的大多数mAbs都是人类衍生的或人源化的。除具有鼠源的互补决定区（CDR）外，人源化抗体主要来自人源。在人源化抗体中，小鼠CDR被移植或重铺到人Fv表面和恒定区。

　　四、小结

　　随着ADC 技术的不断迭代和成熟，ADC 药物在治疗上取得了越来越好的成果。目前已有多款上市的ADC药物表现出重磅炸弹的潜力，且有众多ADC 药物处在临床后期。有研究机构预测，整个 ADC 药物市场有望超过 500 亿美元。

　　2020年3月罗氏的Kadcyla 在中国获批上市，与此同时首个国产的ADC 药物荣昌生物的纬迪西妥单抗上市申请已获CDE受理，标志着中国ADC 药物商业化元年到来。随着越来越多创新药企的加入，这一领域有望进入黄金发展阶段。

　　参考资料：

　　[1] Beck, Alain, et al. "Strategies and challenges for the next generation of antibody–drug conjugates." Nature reviews Drug discovery 16.5 (2017): 315-337.

　　[2] Mullard, A. Maturing antibody–drug conjugate pipeline hits 30. Nat. Rev. Drug Discov. 12, 329–332 (2013).

　　[3] 抗体药物偶联物（Antibody-drug conjugate, ADC）的发展 | 多维海拓行研

　　[4] Sau, Samaresh, et al. "Advances in antibody–drug conjugates: a new era of targeted cancer therapy." Drug discovery today 22.10 (2017): 1547-1556.

　　[5] Malik, Paul, et al. "Pharmacokinetic considerations for antibody-drug conjugates against cancer." Pharmaceutical research 34.12 (2017): 2579-2595.

　　[6] Diamantis, Nikolaos, and Udai Banerji. "Antibody-drug conjugates—an emerging class of cancer treatment." British journal of cancer 114.4 (2016): 362-367.

　　[7] novel anti-cancer chemotherapeutics. Biosci. Rep. 35, e00225

　　[8] Perrino, E. et al. (2014) Curative properties of noninternalizing antibody-drug conjugates based on maytansinoids. Cancer Res. 74, 2569–2578

　　责任编辑：琉璃