编辑| 牛果

　　在近日公布的国家医保谈判的结果中，信达生物的达伯舒®（信迪利单抗注射液）四项已获批适应症均成功纳入国家医保目录，新增三项适应症均为一线适应症，达伯舒®成为中国医保目录内拥有一线适应证最多的PD-1药物。信利迪单抗注射液自2018年底获批上市后，2019年至2020年销售额同比增加133%（由2019年1,016百万元增加至2,368百万元），销售增长势头强劲。由于新增适应症（NSCLC和HCC）为大适应症，将有利于增加信利迪单抗的竞争优势。

　　本文将就信达生物的专利申请布局情况，解析其对研究成果的专利保护策略。笔者分析后认为，信达生物总体专利布局与其研发管线一样布局广泛。信达生物专利布局策略主要为：（1）布局与自研产品联用的专利申请；（2）注重抗体平台工艺的专利布局；（3）通过合作开发方式布局新技术领域；（4）拓展新靶点上的专利保护。

　　图 1  信达生物专利申请总体分布图

　　如图1所示，信达生物目前专利布局的重头显然是肿瘤领域，其中主要涉及单抗、双抗及蛋白类的布局。此外，信达生物专利布局亦涉及眼科（VEGF/补体蛋白靶点）、自身免疫（IL-23靶点）及新陈代谢（PCSK9靶点）。

　　1. 肿瘤治疗的专利申请

　　因为自研PD-1抗体（信迪利单抗）已经上市，信达在PD-1/PD-L1靶点专利布局无疑更为完善。同时，我们可以看到信达生物在多个抗肿瘤靶点布局，并不局限于单抗，同时也布局了双抗、纳米抗体及CAR-T等相关技术。

　　1.1 PD-1/PD-L1靶点

图2  PD-1/PD-L1靶点专利申请单抗/双抗占比

　　如今，国内的抗体药物方向中，单抗显然是绝对的主角。但不可否认的是，双抗、纳米抗体亦在飞速发展中。如图2所示，信达生物在PD-1/PD-L1采用了单抗和双抗同时下注的策略。此外，信达生物亦布局了PD-L1纳米抗体。

图3. PD-1靶点专利布局技术路线图

　　PD-1抗体在国内市场的竞争日益加剧，在这样竞争态势中，如何能够通过专利获得更有利的竞争筹码？在信达生物目前专利布局中，我们可以看到联合用药仍然是经典策略。通过信迪利单抗与其他药物联合策略，进一步延伸和扩张基础专利保护范围，进一步为产品在市场竞争获得独占空间。事实上，不管是双抗还是单抗与其他药物联用，其本质仍然是实现靶点协同。信达生物对PD-1靶点布局策略为：（1）通过制剂、药物联用专利拓展信迪利的保护范围；（2）积极布局双抗产品专利。

　　如图3所示，在PD-1抗体上，信达生物在2015年布局了基础产品专利后，开始转向双抗产品和药物联用。在双抗产品上，信达生物布局PD-1/Her（与韩美合作开发）及抗PD-1/CD137双抗。而药物的联用，则通过信迪利与安罗替尼、西达本胺和CTLA-4抗体的药物组合进行了布局。

图4  PD-L1靶点专利布局技术路线图

　　在PD-L1靶点，信达生物仍然是采用多样性布局策略，在PD-L1靶点布局纳米抗体、单抗及双抗。双抗联合的靶点涉及：LAG-3/PD-L1、4-1BB/PD-L1、CD47/PD-L1、PD-L1/OX40等。

　　1.2可与PD-1/PD-L1联合的靶点

　　根据信达生物在9月的投资交流会中披露资料显示，信达生物将基于CD47、LAG3及TIGIT靶点以解决PD-1不耐受、不响应和复发患者的临床需求。

图5  CD47、LAG3及TIGIT靶点专利申请分布图

　　如图5所示，信达生物在CD47、LAG3及TIGIT靶点均有专利布局。其中，CD47是继PD-1/PD-L1后又一个明星靶点，信达生物CD47单抗（IBI188）通过增强巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬，发挥抗肿瘤效应。对于IBI188，信达生物曾指出“CD47抗体与其他治疗方法相结合，包括抗PD-1单抗，可以提高抗肿瘤效果”。当前专利申请信息显示，除了CD47单抗产品的基础专利外，信达生物还布局了：（1）CD47单抗+VEGF单抗(WO2021170077A1)和（2）CD47单抗+CD20(WO2021139687A1)单抗的组合。但笔者未检索到其与PD-1抗体的组合专利。

　　LAG-3大分子临床在研项目共34个，其中靶点联合项目有1个，其中9个均为与PD-1/PD-L1靶点联合项目。在信达生物LAG-3抗体的基础专利中，在申请时就将LAG-3与PD-1抗体、抗PD-L1抗体或抗PD-L2抗体进行联合进行了保护。当前，信达生物正在开展IBI110与信迪利单抗联合I期临床研究，同时还开发了IBI323靶向LAG-3/PD-L1的双抗（CN113383017A）。

　　对于TIGIT靶点，信达生物同样是在基础专利布局时就对TIGIT单抗与PD-1抗体的联合作用进行保护。如CN112135626A所示，TIGIT单抗与抗PD-1抗体联用时，抑瘤效果尤为显著。因此，信达生物旨在将TIGIT单抗与信迪利单抗进行联合策略显而易见。此外，礼来亦与信达联合研发了IBI321（抗PD-1/TIGIT双特异性抗体），目前尚未检索到相关的专利。

　　1.3 新靶点的探索

　　在信达生物专利信息中，亦可以看到其对于新靶点和技术进行探索。例如，抗糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(GITR)，该靶点目前仅有6个临床在研项目，研究公司主要为外国公司，国内入局者仅信达一家（数据源于中康FIC Intelligence数据库）。信达生物还与南京驯鹿联合开发靶向B细胞成熟抗原(BCMA)的CAR-T技术(参见WO2019149249A1 &WO2019149250A1)，同时亦布局了抗BCMA单链抗体(WO2019149269A1)。此外，虽然IL-2不能算得上新靶点，但是由于其属于最近重新获得研究热度的靶点，故笔者将其归类于此。信达生物于2018年就布局WO2020057645A1申请，该PCT申请旨在提供有利生产、纯化、具有改善的药效学性质的IL-2突变蛋白，并于2020年进一步提交了WO2021185362A1以及WO2021185361A1申请，进一步布局IL-2突变体。

　　2. 工艺平台的专利申请

　　对于单抗、双抗研发来说，研发的技术平台可能才是创新药物不断重现的基础。如药企想要获得持续创新的抗体药物，目标显然不能仅是通过现有技术平台得到某一靶点的抗体药物，更多是可能需要突破现有研发技术平台的缺陷。而可以看到的是，信达生物对单抗、双抗等生物药的制备流程工艺布局了相关专利申请，例如CN113544275A，该申请涉及酵母展示系统能够稳定地构建108数量级的目的多肽变体展示文库，能够用于构建抗体的变体展示文库，从而获得高亲和力的抗体变体。同时，信达生物亦布局了(WO2019129054A1及WO2019184909A1)新型抗体分子结构。此外，信达生物亦拥有较多仪器类的实用新型专利。

　　3. 眼科疾病的专利申请

　　信达生物IBI302（抗VEGF/补体双特异性抗体）是一种双靶向特异性重组全人源融合蛋白，其新生血管性年龄相关性黄斑变性临床研究进行中。对于IBI302，信达生物首先于2012年布局了基础专利CN104159926B，然后申请该融合蛋白的制剂专利，并于2020年底提交了WO2021129658A1的申请，该申请是关于IBI302治疗年龄相关性黄斑变性的专利申请，以进一步延伸其保护。对于WO2021129658A1的PCT申请，其检索报告内引用了其基础专利作为对比文件，因此可以预期的是在该案进入国家阶段后授权前景可能会受限于基础专利公开内容。

　　4. 自身免疫及代谢类疾病的专利申请

　　对于自身免疫类，根据信达生物公开管线情况可知，其管线涉及了IL-23 p19的靶点，目前对于该靶点仅可以检索到CN112334483A（对应PCT申请WO2020108530A1）的基础专利。在代谢类疾病中，信达生物主要涉及OXM3及PSCK9靶点，其中OXM3为与礼来合作开发，并未在信达生物目前所持有专利中查询到相关专利。而对于PSCK9靶点，目前已经布局了抗体(WO2018113781A1)、制剂(CN110464842A)相关专利，同时布局在具体代谢疾病的用途专利（WO2021052472A1）。

　　中康FIC Intelligence是一款辅助企业进行品种改良和创新决策的分析型数据库。该库重点围绕全球上市的1类新药及临床管线进行信息整理，并基于药物的通用名，适应症，靶点，公司4类核心属性进行数据体系的打造，旨在成为“一键检索，全景分析”的高效项目评估工具。