人生七十古来稀，但年逾古稀的吴岳嵩教授却不愿就此颐养天年。早在2013年，本该退休的吴教授放弃了舒适惬意的晚年生活，毅然来到海南省万宁市，在手术室中继续为万宁人民发光发热，被人们称为“定海神针”。而今年的“新冠”疫情来势汹汹，也是让吴老忧心忡忡。看着患者一天天被病魔折磨，而我们却缺乏行之有效的应对手段，吴老心急如焚。他牺牲自己的休息时间广泛阅读文献，并结合自己多年的临床诊治经验，写下这篇文章，通过自己的方式来为国家、为病痛中的患者奉献自己全部的力量，也为“新冠”肺炎的救治提供了新的思路方法。
吴岳嵩教授
目前，重型新冠肺炎中的危重型患者即使用上有创机械通气和体外膜氧合治疗均告无效的情况下，探求一种新的治疗方法来挽救生命。吴岳嵩教授从支气管肺泡灌洗术的起源、发展和最新进展作一系统的文献回顾，结合重型新冠肺炎的发病特点、病理变化来探讨支气管肺泡灌洗术的关键作用，为当前和今后类似病症找寻治疗新途径。
吴岳嵩教授为患者做手术
支气管镜诊疗模式涉足几乎所有肺部疾病
以往呼吸系统疾病诊治主要根据临床病史、体检结果、体液常规、胸片和CT等进行。今天，支气管镜检查已经发展成为肺部疾病的一个重要学科专业。介入性肺科医师和胸外科医师都在扩大和开发支气管镜的应用范围和界限，以安全、低廉和高效的诊断和治疗模式涉足到几乎所有肺部疾病。在国内，上世纪七十年代北京协和医院首先引进纤维支气管镜，至九十年代国内几乎所有大型综合性医院都开展支气管镜检查和治疗。至今，国内多数大中医院都在采用支气管镜开展气道良恶性肿瘤、支气管结核、球囊扩张、金属支架置入、气道内超声、气道内激光、氩等离子体电凝（APC）、冷冻氩氦刀冷冻、微波热凝等支气管镜介入性肺脏病学治疗的新领域。自2004年起使用电磁导航支气管镜微创诊疗技术，为肺部疾病的诊治打开更加宽广的天地[1,2]。
新一代Olympus ELE支气管镜具有插入管旋转功能和增加远端弯曲，更宽的角度范围和插入管旋转功能提供了最重要的设计改进。支持更容易操作和更平滑的插入，减少了操作人员的疲劳。旋转功能有助于在引入药物和附件时更容易进入活检端口。特别是在长时间的操作过程中。这些过程在进入挑战性区域如右上叶支气管时更为明显。各种新的手术，如放射电子束引导活检，导航支气管镜，以及使用线圈和瓣膜的支气管镜肺减容术，正变得越来越普遍。
2018年发布的第三代奥林巴斯超声支气管镜具有更宽的上角范围，目前可以在更广泛的区域通过新的超声支气管镜得到成功应用[3]。为了推进支气管镜的发展，1992年成立了“美国支气管病和介入性肺脏病协会”（American Association for Bronchology and Interventional Pulmonology AABIP），创办了“支气管和介入性肺脏病学杂志”（Journal of bronchial and Interventional Lung Science JOBIP），多次举办“介入肺脏病学”培训和教育项目，成立介入性肺脏病学的专业认证委员会，从此，这一子专业的学术地位明显加强[4]。
支气管肺泡灌洗技术快速发展
毫无疑问，支气管肺泡灌洗(BAL)是在支气管镜应用的基础上发展起来的。1927年Stitt首次报道了支气管肺泡灌洗术及其在经硬质支气管镜导管插入盐水进行支气管灌洗的应用[5]，1932年Stitt创造了“支气管灌洗”一词[6]。 最初用作研究下呼吸道免疫在各种动物模型中的反应变化，直到1960年代末和1970年代开始应用于研究人类。Reynolds 和 Newball是首先将该BAL用于人类的先驱，他们在生理盐水洗胃的启发中想到用同样的方法于肺部的清洗技术。从此为呼吸系统疾病的诊断和治疗提供了一种新的诊治手段，并于1974年发表了他们的临床应用论文[7]。随着临床水平的提高,进一步发现从支气管肺泡灌洗液(BALF)中可以获取细胞学、可溶性蛋白、酶类、细胞因子、生物活性介质等多种信息,因此BAL成为诊断某些肺疾病如支气管肺癌、间质性肺疾病、肺部感染性疾病的重要手段。而随着BAL的广泛应用，为规范BAL操作技术,中华医学会呼吸病学分会根据我国具体情况于2002年制定了“支气管肺泡灌洗液细胞学检查技术规范(草案)” [8], 更是于2017年发表了“肺部感染性疾病支气管肺泡灌洗病原体检测中国专家共识(2017年版)”[9]。对我国的BAL的应用、推广和良性发展起到极大的促进。
BAL是指通过支气管镜向支气管肺泡内注入生理盐水并进行抽吸,收集肺泡表面液体(诊断性)及清除充填于肺泡内的物质(治疗性),进行炎症与免疫细胞及可溶性物质的检查,达到明确诊断和治疗目的的技术[9]。虽然许多报告认为BAL是一项安全性较高的诊治技术，但在术中由于灌流区域肺泡通气量减少甚至为零，灌洗区的血流得不到充分氧合，其成分近于静脉血，低氧血症将不可避免。为此，BAL术前要作好充分的准备工作，包括了解和评估患者心肺功能状态，由技术操作要娴熟，术中严格按照“肺部感染性疾病支气管肺泡灌洗病原体检测中国专家共识”中的规范进行。“双腔气管内插管”可减少BAL术中低氧血症的较好方法，值得推荐[10]。
新冠疫情全球蔓延
COVID-19是一种新兴病原体，于2019年12月下旬在中国武汉首次鉴定。这种病毒是导致人类严重呼吸道疾病和肺炎样感染的持续爆发的原因。由于中国和国外的病例数量不断增加，世卫组织宣布冠状病毒为全球卫生紧急事件[11]。到2020年1月7日，中国科学家从这些病毒感染的肺炎患者中分离出一种新型冠状病毒，严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2；以前称为2019 nCoV），世卫组织于2020年2月将其命名为2019冠状病毒病（COVID-19）。
国际病毒分类学委员会的冠状病毒研究组在2020年2月7日发布的声明中指出，目前爆发的下呼吸道感染，包括呼吸窘迫综合征，是在短短20年内第三次动物冠状病毒向人类蔓延，导致大规模流行。这里，国际病毒分类学委员会的冠状病毒研究组(CSG)负责制定病毒的官方分类和冠状病毒科的分类命名(分类法)，评估了暂时命名为2019-nCoV的人类病原体的新颖性。根据系统发育、分类和已建立的实践，CSG正式承认该病毒为与严重急性呼吸综合征相关的冠状病毒(SARS-CoVs)的姊妹病毒，并将其指定为严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)[12]。
我国近二个月中已经出现8万多感染患者，死亡病例高达3千多。经初步了解，新冠肺炎的死亡原因复杂[13,14]。根据周飞飞等19位学者最新专题报告中的数据[15]，从813例成人患者中符合统计要求的191名住院患者纳入最终分析。住院期间死亡54例，出院137例。发现败血症是最常见的并发症，其次是呼吸衰竭、ARDS、心力衰竭和败血症性休克。32例患者需要有创机械通气，其中31例（97%）死亡。发病至有创机械通气的平均时间为14.5d（12.0～19.0）。体外膜氧合治疗3例，无1例存活。
重型新冠肺炎患者治疗十分困难
从周飞飞等[15]的报告中不难看出，这类患者，特别是重型新冠肺炎患者的治疗十分困难，即使用上有创机械通气和体外膜氧合治疗均告无效。分析其原因可能是病毒侵犯了下呼吸道，大量肺泡中出现了大量细胞脱落和分泌物无法排出相关。再加上感染细菌，导致败血症，加重已经出现的急性呼吸窘迫综合征，最后出现心力衰竭等多器官衰竭而亡。
（1）急性呼吸窘迫综合征
1967年Ashbaugh等[16]首次详细描述急性呼吸窘迫综合征(ARDS)发病因素、临床特征等问题。之所以命名为ARDS是因为当时在内科和外科病人中都发现了类似的肺损伤临床表现，与之前描述的早产儿婴儿呼吸窘迫综合征有许多相似之处。2016年Bellani等[17] 16位学者统计了50个“国家重型监护室”ARDS患者的流行病学、护理模式和死亡率。结果：29144例患者中，3022例（10.4%）符合ARDS标准。其中2377例中轻度患者占为30.0%、中度为46.6%、重度为23.4%。院内死亡率轻度为34.9%、中度为40.3%、重度为46.1%。说明ARDS的严重程度和抢救难度。并认为，ARDS特征是弥漫性肺泡损伤和肺泡毛细血管膜损伤、低氧性呼吸衰竭、动态肺顺应性降低和双侧放射学浸润。研究发现，弥漫性肺泡损伤与肺内巨噬细胞的活化有关，活化的巨噬细胞释放多种细胞因子，包括白细胞介素1β、6、8和肿瘤坏死因子α。这些细胞因子反过来又刺激更多的多形核细胞（PMN），特别是中性粒细胞，进入肺部并激活。活化的中性粒细胞释放出大量的脂质介质、蛋白酶和氧化剂，这些物质继续伤害肺，并使ARDS进入恶性循环，使病情迅速恶化。
Huppert等[18]近年明确提出，ARDS具有显著的临床和生物学异质性，即ARDS至少具有两种亚表型，其中30%的ARDS为“高反应性”亚表型，特征是反应性标记物增多，酸中毒和休克更严重，临床治疗的预后也更差。今后的临床试验应注意这些亚表型，帮助我们更好地了解ARDS的病理生理学和提出不同的治疗干预。
这次许多重危新冠肺炎患者的发病变化十分突然，徐哲等[19]报告的1例患者住院后的前12天病情一直比较平稳，这期间曾接受干扰素、洛匹那韦联合利托那韦、莫西沙星和甲基强的松龙等药物治疗；在住院第13天，血氧饱和度仍保持在95%以上。但住院第14天下午，突发低氧血症和呼吸急促并迅速恶化。尽管接受了经鼻高流量氧疗(HFNC)，但血氧饱和度降至60%，当晚患者心搏骤停。同时，我们还看到许多病人出现了类似的病情变化，这些病情的演化与ARDS十分相似，上述病例的尸检报告也提示，符合ARDS。
（2）感染和败血症的出现
周飞飞等[15]的报告中还可以发现，确定有近40%的成人社区获得性肺炎患者因病毒感染而发生败血症，他们的研究中也发现超过一半的患者出现败血症。此外发现超过70%的患者白细胞计数低于10.0×10⁹/L或降钙素原低于0.25ng/mL，并且这些患者入院时未检测到细菌病原体。更严重的脓毒血症也很常见，可能是SARS-CoV-2感染直接引起的，其发病机制尚需进一步研究[15]。
（3）机体免疫损伤
姚小红等[20]报告3例COVID-19遗体多部位穿刺组织病理学研究提示，多脏器小血管内透明血栓提示患者生前发生了弥漫性血管内凝血（DIC）。推测患者心肌急性损伤和小血管损伤可能是由于病毒感染诱发炎症的全身反应所致。本组病例和已有报道显示的患者死亡前血浆白细胞介素（IL）-6 和 IL-10 等多种细胞因子显著升高以及补体激活，也支持这一推断。这提示，在救治上应调整免疫反应、控制炎症因子风暴和减轻免疫损伤。
因此，新冠肺炎患者出现上述一系列病理改变，更加重病情的复杂性，必然增加治疗的难度。
细数新冠肺炎治疗对策
1、ARDS的治疗进展
国际病毒分类学委员会的冠状病毒研究组(CSG)已经认为引起新冠肺炎的病毒为与严重急性呼吸综合征相关的冠状病毒(SARS-CoVs)的姊妹病毒，定义为严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)，该病毒主要侵犯下呼吸道，出现呼吸窘迫综合征等临床病症。
目前的一些研究结果认为，ARDS的治疗仍是支持性的，包括机械通气，预防和治疗应激性溃疡和血栓栓塞，营养支持等。低潮气量，呼气末压力和保守的液体疗法可能改善结果。
2019年，Huppert等[18]发表的一篇有关“ARDS的发病机制”的论文中提出二种治疗方法有临床应用的前景。其一，间充质干细胞(MSCs)疗法可能提供抗炎症作用，这种作用是多模式的，并且对肺部的细胞微环境有反应。其二，鉴于肺泡内皮和上皮通透性在ARDS发病机制中的中心作用，一种治疗策略是靶向稳定内皮和上皮细胞-细胞连接的分子鞘氨醇1-磷酸（S1P），S1P是一种脂类，被内皮细胞（如S1Pr1）上的G蛋白偶联受体识别，并介导内皮屏障的完整性。在体外和体内模型中，S1P增强肺和系统内皮的完整性，与S1Pr1结合后将导致肌动蛋白细胞骨架重组，有助于稳定内皮和上皮屏障的蛋白质，因此具有治疗潜力。
MSCs被认为是一种很有前途的新型细胞治疗方法。在ARDS的临床前模型中，MSCs治疗显示出良好的效果。但在危重型ARDS患者中应用MSCs的安全性尚未确定。他们进行了一项2a期试验，以评估中重度ARDS患者应用MSCs后的安全性。从2014年3月24日到2017年2月9日，从1038名患者中选出60名符合治疗条件分两组进行比较研究。两组28天死亡率无差异。在基线检查时，MSC组在急性生理学和慢性健康评估III（APACHE III；104[SD 31]vs 89[33]）、分钟通气量（11.1[3.2]vs 9.6[2.4]L/min）和PEEP（12.4[3.7]vs 10.8[2.6]cm H 2O）方面的平均得分数值高于安慰剂组。调整APACHE III评分后，28天死亡率的危险比为1.43（95%CI 0.40-5.12，p=0.58）。MSCs的存活率在36%～85%之间。因此认为，中重度ARDS患者静脉注射MSCs是安全的，但需要更大规模的试验来评估疗效[18]。
2、BAL对重型新冠肺炎的治疗
我国的医务人员在这次应对新冠肺炎治疗的艰难工作中作出巨大贡献，也积累大量一手经验，包括使用抗病毒药（如洛必那韦、利托那韦等）、干扰素、特异抗体（康复患者血清）等，对特殊患者也采用糖皮质激素和抗生素等。然而对于一些重型患者的救治还缺乏更多的应对方案。我们根据以往临床工作中抢救重危患者积累出的经验，尤其是抢救ARDS的成功经验，认为BAL是一个值得推荐的治疗方法。
（1）BAL用于重型新冠肺炎的依据
主要依据有二点：第一，周飞飞等[15]报告中的数据已经显示，32例患者有创机械通气中31例死亡，体外膜氧合治疗3例，无1例存活。表明这类患者再用有创机械通气体还是体外膜氧合治疗均告无效，必需改变治疗策略和目标。第二，新冠肺炎死亡病例的尸检结果：罗伟仁等[20]报告一例65岁男性患者尸检报告，发现肺切面表现出严重的充血性和出血性改变。主要病理改变为毛细支气管炎、肺泡炎伴上皮细胞增生、萎缩、脱落、鳞状化生。大量肺间质纤维化，部分透明变性，出血性肺梗塞程度不等。小血管增生，血管壁增厚，管腔狭窄，闭塞，微血栓形成。局灶性单核细胞、淋巴细胞和浆细胞浸润肺间质。肺泡上皮细胞萎缩、空泡变性、增生、脱落和鳞状化生。肺泡腔充血明显，含粘液、水肿液、脱落上皮细胞和炎性细胞。徐哲等[19]报告另一例北京男性患者的尸检结果显示，组织学检查中可见双侧弥漫性肺泡损伤伴细胞纤维粘液样渗出物，右肺可见明显的肺细胞脱屑及透明膜形成，左肺组织显示肺水肿伴透明膜形成。姚小红等[21]报告提示，新冠肺炎是一种以肺部渗出性炎、广泛透明膜形成伴部分肺泡壁破坏为主要病变特征，同时还有支气管黏膜上皮损伤，II 型肺泡上皮细胞明显增生和脱落。认为这种气道不畅和气-血屏障损害，可能是低氧血症和呼吸功能衰竭的关键病理基础。
上述5例最新发表的新冠肺炎非幸存者的尸检报告说明，死亡的根本原因在于肺组织受到COVID-19病毒的直接侵害，尤其是下呼吸道发生的严重病变，支气管和肺泡组织的渗出、肺泡壁破坏、肺泡腔含有粘液和各种脱落细胞，肺泡肉质变和间质纤维化，氧气无法到达肺泡表面进行氧交换。此时的肺泡即使加压给氧，也无法到达肺泡内，反而加重肺泡内异物的清理，结果只能是病变越来越严重。
这些病理结果提示我们，只有直接能清除支气管和肺泡内脱落细胞和渗出液，改善肺组织血液循环，才可能让部分患者挽回生命。
（2）BAL用于重型新冠肺炎的风险
对于已经造成几千医务人员感染和几十位医务人员死亡的新冠肺炎的现状，必需改变现有医务人员与患者直接接触的治疗模式。但是，采用现有的BAL操作模式，对操作人员的风险更是显而易见的，可能数倍于单纯气管插管的风险。最好的方法应当考虑采用人工智能和医用机器人。
（3）新冠肺炎采用BAL的具体措施
第一、“医用机器人”替代医务人员行BAL操作：尽快研发和应用“护士机器人”、“气管插管机器人”和“支气管肺泡灌洗机器人”来替代医务人员行BAL操作。目前国内外正在将“医用机器人”引入医疗系统，如达芬奇机器人外科手术系统(da vinci surgical system, DVSS)已经投入临床正式使用。2015年前的统计表明，全球共有3 000多台DVSS。截止2015年底，中国已有42台DVSS，完成手术11445例，历年总计完成手术22 917例，数据增长似乎正在跨入井喷[22]。目前用DVSS施行的手术难度较BAL大，因此，只要运用简版DVSS即可完成“气管插管”和BAL操作。在这次抗击新冠肺炎的战略中，为了降低医务人员被气溶胶传染的风险，海军军医大学等单位用简易装置，带有主动排气和病毒过滤作用的透明隔离防护罩，该装置基于一线抗疫医疗的需要，配有带有伸入式手套可以在防护隔离同时进行涉及传染危险的气管插管、气管切开以及常规的每日吸痰等操作中。这一类装置，也可以用于BAL的操作中。
第二、推荐“双腔气管内插管”技术，减少术中可能出现的“低血氧症”：马孝武等[10]报告了2013年6月-2015年9月期间在医院接受BAL治疗的肺部感染患者98例，他们采用了“双腔气管内插管”单肺通气全身麻醉的方法获得良好效果。能够在保证理想麻醉效果的同时，通过单肺通气满足患者血氧饱和度，保证全身各组织器官的氧供，减少术中及术后的各种并发症和不良反应，并为BAL争得更长的时间，从而能够更加彻底地对全肺灌洗，获得更好的治疗效果。
第三、气管内注射可溶性NO供体SNAP的临床试验：Kosutova等[23]近年一篇实验论文可能对治疗ARDS带来希望。已有研究表明，外源性一氧化氮（NO）除了具有血管舒张和支气管舒张作用外，还具有一定的抗炎作用，如抑制白细胞内皮细胞粘附、血小板-白细胞聚集、肥大细胞脱颗粒、产生炎性介质以及血管通透性的调节等。S-亚硝基-N-乙酰青霉胺（SNAP）是一种NO释放化合物，也显示出迅速且持续数小时的支气管扩张以及体外和体内脂多糖暴露的抗炎作用。由于这些特性，Kosutova等[23]也期望SNAP可以用于缓解ARDS相关的变化。研究结果表明，气管内注射可溶性NO供体SNAP可显著改善呼吸参数，减轻肺损伤和水肿形成。这些有利的结果可能预示着在ARDS患者中可溶性NO供体的应用前景。这也给BAL的同时可以将NO直接到达支气管，对ARDS的治疗发挥良好作用。
（第一作者：上海海军军医大学第一附属医院骨科吴岳嵩，上海海军军医大学第一附属医院呼吸与危重症医学科黄海东、白冲）
（通讯作者：白冲）
参 考 文 献
1金发光. 支气管镜的发展与展望[J]. 现代实用医学, 2012, 41(24): 7-10.
2何杰，李小燕，余觅，等. 电磁导航支气管镜引导冷冻肺活检对肺外周结节的诊断价值[J]. 中国内镜杂志, 2019, 25(4): 54-59.
3Oki M, Saka H, Kogure Y. Transesophageal needle aspiration using a third-generation Olympus ultrasound bronchoscope for subaortic lesions: a report of two cases[J]. Transl Lung Cancer Res, 2019, 8(6): 1152-1156.
4Sterman D. A Remarkable Time for the American Association for Bronchology and Interventional Pulmonology[J]. 2012, 19(4): 265-267.
5HL S. Bronchial aspiration and irrigation with a hypertonis saline solution[J]. J Med, 1927, 5: 112-117.
6HL S. Bronchial lavage[J]. Bull StLouis Medical Society, 1932: 246-249.
7Reynolds HY, Newball HH. Analysis of proteins and respiratory cells obtained from human lungs by bronchial lavage[J]. J Lab Clin Med, 1974, 84(4): 559-573.
8中华医学会呼吸病分会. 支气管肺泡灌洗液细胞学检测技术规范(草案)[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2002, 25(7): 390-391.
9中华医学会呼吸病分会. 肺部感染性疾病支气管肺泡灌洗病原体检测中国专家共识(2017年版)[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2017, 40(8): 578-583.
10马孝武，韩学昌，苗亚飞，等. 双腔气管内插管单肺通气下行支气管肺泡灌洗术用于肺部感染的治疗效果研究[J]. 中华医院感染学杂志, 2017, 27(14): 54-57.
11Shanmugaraj B, Malla A, Phoolcharoen W. Emergence of Novel Coronavirus 2019-nCoV: Need for Rapid Vaccine and Biologics Development[J]. Pathogens, 2020, 9(2):148.
12Gorbalenya AE, Baker SC, Baric RS, et al. Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus: the species and its viruses, a statement of the Coronavirus Study Group[J]. Bio Rxiv, 2020: published online Feb 11. DOI:10.1101/2020.1102.1107.937862 (preprint).
13Chan JW, Ng CK, Chan YH, et al. Short term outcome and risk factors for adverse clinical outcomes in adults with severe acute respiratory syndrome (SARS)[J]. Thorax, 2003, 58(8): 686-689.
14Phelan AL, Katz R, Gostin LO. The Novel Coronavirus Originating in Wuhan, China: Challenges for Global Health Governance[J]. Jama, 2020.1097(online ahead of print)
15Zhou F, Yu T, Du R, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study[J]. Lancet, 2020.395(10229):1054-1062
16Ashbaugh DG, Bigelow DB, Petty TL, et al. Acute respiratory distress in adults[J]. Lancet 1967, 2(7511): 319-323.
17Bellani G, Laffey JG, Pham T, et al. Epidemiology, Patterns of Care, and Mortality for Patients With Acute Respiratory Distress Syndrome in Intensive Care Units in 50 Countries[J]. Jama, 2016, 315(8): 788-800.
18Huppert LA, Matthay MA, Ware LB. Pathogenesis of Acute Respiratory Distress Syndrome[J]. Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine, 2019, 40(1): 31-39.
19Xu Z, Shi L, Wang Y, et al. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome[J]. Lancet Respir Med, 2020,8(4):420-422
20Luo WR, Yu H, Gou JZ, et al. Clinical Pathology of Critical Patient with Novel Coronavirus Pneumonia (COVID-19). [J]. Preprints 2020, 2020020407 2020.
21姚小红, 李廷源, 何志承, 等. 新型冠状病毒肺炎(COVID-19) 3例遗体多部位穿刺组织病理学研究[J]. 中华病理学杂志, 2020, 49(2020-03-15)
22张旋，沈焘, 李云峰. 达芬奇手术机器人：结直肠外科的新挑战[J]. 中国普通外科杂志, 2016, 25(10): 1494-1499
23Fukuda H, Sawa Y, Kadoba K, et al. Supplement of nitric oxide attenuates neutrophil-mediated reperfusion injury[J]. Circulation, 1995, 92(9 Suppl): Il413-416.
编辑：昕亚
