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乙肝药物开发初衷,认识HBV生命周期,以及其关键步骤

乙肝药物开发初衷,认识HBV生命周期,以及其关键步骤
2021年02月04日 10:04 新浪网 作者 小番健康

  现有研发出的乙肝抗病毒药物,其目标主要是阻断乙肝病毒(HBV)相关的肝损伤和炎症进展到终末期肝病,包括肝硬化和肝癌,因为即便以目前最为前沿医疗水平仍然无法消除慢性HBV感染。

  

乙肝药物开发初衷,认识HBV生命周期,以及其关键步骤

  

目前,针对慢性HBV感染治疗药物,开发者主要研发了核苷(酸)类似物(NAs)非NAs和免疫调节剂。但是,这些均不能清除慢性HBV感染。前期小番健康曾有详细介绍,想要开发出乙肝领域相关药物,需先深入了解乙肝病毒,HBV。HBV是一种嗜肝DNA病毒,主要感染人体的肝细胞引起肝脏疾病。慢性HBV感染,也是慢性肝炎和晚期肝病,如肝硬化和肝细胞癌的主要原因。

  HBV感染产生一个病毒粒子,俗称为Dane粒子,大小约为42纳米,其亚病毒结构是由22纳米的球形和丝状颗粒组成。乙肝病毒粒子由外壳和内核组成。病毒粒子的外壳(包膜)由乙肝表面抗原(HBsAg)和从感染细胞中提取的磷脂组成。其核心包括一个核衣壳,包含有240个拷贝的HBV核心蛋白和部分双链HBV基因组。

  

  乙肝表面抗原亚病毒颗粒不含有病毒基因组,所以它并不具备传染性。HBV基因组长为3.2kb,由4个部分重叠的开放阅读框(ORFs)组成,分别编码pre-S/S、pre-core/core、Pol、X蛋白。pre-S/S ORF分别编码163和226个氨基酸的pre-S和S(主要包膜蛋白)肽。pre-core/core ORF编码乙肝e抗原(HBeAg)、乙肝核心抗原(HBcAg)、聚合酶蛋白。

  乙肝病毒复杂的生命周期,是药物开发者关注的重点。HBV基因组部分是双链DNA。病毒P蛋白中,含有一个RNA逆转录酶(RT)结构域,该结构域用来把前基因组RNA(pgRNA)逆转录为病毒负链DNA。即使进入2021年,全球科研人员对于HBV的生命周期以及许多步骤,也尚未完全了解清楚。HBV病毒粒子通过细胞受体和肝细胞结合,其中一种受体已经被鉴定为牛磺胆酸钠共转运多肽。

  

  乙肝病毒粒子一旦进入细胞,就会被脱壳,释放的衣壳被运送到细胞核释放病毒基因组。部分双链DNA转化为共价闭合环状DNA(cccDNA)作为转录模板。4个RNA转录本,它们包括3.5-,2.4-,2.1-和0.7 kb的病毒RNA,被合成并且迁移到细胞质当中,并翻译为病毒蛋白。pgRNA和核心蛋白相互作用形成了核衣壳,在核衣壳中,病毒负链DNA从pgRNA逆转录而来。

  

  正链DNA以负链DNA作为模板,合成成熟的核衣壳。成熟的衣壳可以组装成为乙肝病毒粒子,产生感染性病毒颗粒,或是运回到细胞核以补充cccDNA池,这些过程都是建立和维持HBV感染不可或缺的。乙肝表面抗原的合成,主要发生在粗面内质网,然后被运输到高尔基体,组成病毒粒子核亚病毒颗粒。上述就是详细的乙肝病毒生命周期以及相关关键步骤,其中全球许多在研乙肝新药的开发初衷,正是基于对HBV生命周期的充分认识。

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