元帝国的征战结束以后，中国境内的鼠疫流行，重新成为区域性的了。下一次世界范围的鼠疫菌之传播动力，不再是草原骑兵的马队和车队，而是中国海、太平洋、印度洋上往来的货船。
鼠疫在历史上有着三次大爆发。
第一次，起源于公元542年
爆发于查士丁尼大帝统治下的东罗马拜占庭帝国。对，就是搞了《国法大全》的那位。
在瘟疫传播的高峰期，每天有5000人到10000人染病死亡，总死亡人数在20万人以上，几乎摧毁了君士坦丁堡，并从那里传播到西欧，此后又在地中海地区飘掠肆虐两个世纪之久。人们把这次起源于公元542年的鼠疫称为“查士丁尼鼠疫”（Plague of Justinian），它的流行使欧洲南部1／5的人口丧命，它以后五、六十年间里又有几起流行，估计总死亡人数达1亿人。
第二次，起源于中世纪，延绵数百年。也正是这一次的恐怖，奠定了鼠疫“黑死病”的恐怖名头。
1348～1351年在欧洲迅速蔓延，患者3～5天内即死，3年内丧生人数达6200万（有的说是3000万），欧洲人口减少近1/4，其中威尼斯减70%，英国减58%，法国减3/4。从1350～1400年间的欧洲人寿命从30岁缩短到仅仅20岁。直到16世纪末，欧洲每10年就发生一次鼠疫流行高峰。整个16、17世纪，鼠疫仍是威胁欧洲人生命的头号元凶，至少有2500万人死亡。
1664年到1665年，伦敦再次发生鼠疫大流行，鼠疫就是在这次流行中被命名为“黑死病”（Black death）
第三次，则来到了我们中国。
1894年，香港地区爆发鼠疫，20世纪30年代达到最高峰，波及亚洲、欧洲、美洲、非洲和澳洲的60多个国家，死亡逾千万人。其中，印度最严重，20年内死亡102万多人。此次疫情多分布在沿海城市及其附近人口稠密的居民区，流行传播速度之快，波及地区之广，远远超过前两次大流行。
