1915年12月25日，蔡锷、唐继尧等在云南昆明通电全国，反对帝制，宣布云南独立。随后护国战争爆发，蔡锷亲率护国军第一军向四川进攻。

　　为了镇压护国军，袁世凯调集三路大军攻滇。第一路兵马由驻南昌的第六师、驻河南的唐天喜第七混成旅、驻安徽的安武军十五个营组成，兵力两万，由第六师师长马继增任第一路司令，由湘西经贵州，攻击云南；第二路兵马由驻岳阳的第三师、驻南苑的第七师以及驻保定第八师的王汝贤第十五旅组成，兵力近三万，由第七师师长张敬尧任第二路司令，进军四川；以广惠镇守使龙觐光率广东军队一万人，借道广西，攻击云南后方；任命曹锟为征滇总司令，节制第一、二两路兵马。护国战争的主战场在四川，为了保证绝对的优势兵力，袁世凯又电令四川将军陈宦，调集他手下的武祥桢、李炳之、冯玉祥三个混成旅以及川军两个师，严防死守，等第二路兵马到来，然后配合第二路作战。

　　曹锟接到命令后，立刻召开会议，讨论入川的各项工作。旅长吴佩孚主动请缨，担任入川先锋。曹锟非常高兴，让吴佩孚带一个步兵团、一个炮兵营外加工兵、辎重等部队共两千余人，乘军舰先行入川，第三师大部队随后跟进。

　　此时蔡锷兵分两路，会攻泸州。护国军虽然装备差，人数少，但师出有名士气旺盛，一路所向披靡。川军第二师的雷飚旅在师长刘存厚率领下，响应蔡锷，起兵反袁，改称四川护国军。

　　在内外夹攻下，四川境内的北洋军节节败退，泸州已被护国军团团包围，守将熊祥生与李炳之换上了百姓衣服，随时准备逃跑。

　　就在这危急之时，吴佩孚到了！其所部从护国军侧翼猛冲，占领了护国军的防守阵地。在一番厮杀后，护国军力不能支，退出了战斗。

　　吴佩孚帮助熊祥生等人守住了泸州。投桃报李，泸州城内的散兵游勇帮助吴佩孚的辎重部队将新式西洋大炮运进了城。这样，北洋军和护国军就在泸州城外形成了对峙。

　　1916年1月中旬，北洋军和护国军在泸州城外进行了数次规模较小的对攻战。由于护国军在火炮数量和威力上都不如北洋军，只得退守泸州南面的蓝田坝、月亮岩。吴佩孚发挥其搞军事情报方面的特长，派出大量斥候（探子）出城四处打探消息。很快，就有一个令吴佩孚非常感兴趣的消息传来。在金沙江金湾渡口西岸，不但护国军防守薄弱，还有几十条乘满难民的民船停泊。吴佩孚重金找来一些当地妇女作向导，让自己手下的数百精兵换上便装，假装难民驾向护国军防守的渡口。因为这些妇女讲的是当地方言，护国军守军没有怀疑，放其进入渡口。这数百精兵一鼓作气拿下了渡口，为大部队渡江扫清了障碍。吴佩孚大军过江后，对护国军猛追猛打，防守月亮岩的川军团长陈礼门战死，连仅存的几门大炮也被吴佩孚缴获。

　　同年1月底，吴佩孚兵分两路，对四川境内的护国军展开清剿。如果不是袁世凯想分化护国军，让曹锟缓着点打，估计蔡锷的处境就危险了。战后，袁世凯特封吴佩孚为三等男爵。

　　1916年2月，好大喜功的曹锟贪功冒进，中了护国军的埋伏，被围困于高洞场的群山之中。曹锟手里只剩十余人，躲在山洞里负隅顽抗。最危险时，一向贪生怕死的曹锟竟然准备杀身成仁，因为堂堂征滇总司令被护国军俘虏的话，袁世凯也饶不了他。

　　从战场逃回泸州的熊祥生报告了曹锟兵败的消息。吴佩孚不假思索就率领50名骑兵往溃败方向狂奔。通过枪声密集度的判断，吴佩孚料定曹锟还没有死，应该是被困于山林之中。为了策应曹锟突围，吴指挥这50名骑兵迅速占领了山头高地，并向护国军士兵射击。这一招果然奏效，护国军被吴佩孚的骑兵吸引，放弃了搜剿北洋军败军，曹锟趁机逃了出来。曹吴两人被护国军追着屁股打，吴佩孚将自己的坐骑让给曹锟，步行突围。到达泸州时，只剩十几个人。

　　吴佩孚救了曹锟的性命，曹锟赌咒发誓，一定与吴佩孚同生死共进退。哪怕后来吴佩孚反对他当大总统，哪怕吴佩孚和他的亲弟弟闹矛盾，曹锟都向着吴，这在北洋军阀的派系斗争中是非常难得的。

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