鉴于中西方乳腺癌患者的基因差异和发病年龄的不同，患者的治疗表现也可能不尽相同，CDK4/6抑制剂在亚洲人群特别是中国人群中的疗效如何？对于存在诸多基础疾病的老年乳腺癌患者，在应用CDK4/6抑制剂时有无需要重点关注的方面?【肿瘤资讯】特邀中山大学孙逸仙纪念医院刘强教授针对CDK4/6抑制剂的人群偏好进行分享。

　　刘强 教授

　　中山大学孙逸仙纪念医院

　　逸仙乳腺肿瘤医院执行副院⻓ 普外科主任，乳腺肿瘤中心主任，乳腺外科主任 主任医师、博士生导师

　　教育及工作背景：

　　中南大学湘雅医学院七年制临床医学专业毕业

　　新加坡国立大学医学院外科博士

　　哈佛大学Dana Farber癌症中心讲师

　　学术兼职：

　　ESO-ESMO年轻乳腺癌国际共识专家组成员

　　日本京都乳腺癌共识专家组成员

　　亚洲乳腺癌协作组成员

　　中国肿瘤临床学会乳腺癌专业委员会常务委员

　　中国抗癌协会肿瘤分子医学专业委员会常务委员

　　中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

　　广东省医学会外科分会乳腺疾病学组组⻓

　　中西有差异，CDK4/6i在亚洲人群中获益确切

　　刘强教授：其实，不论是早期乳腺癌，还是晚期乳腺癌，亚洲人群尤其地处东亚的中国人群发病年龄较欧美人群更年轻，平均发病年龄低16岁左右。抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。CDK4/6抑制剂作为HR+/HER2-晚期乳腺癌一线和二线治疗的最佳选择之一而备受关注，近年来已成为中国及欧美各大指南的优选治疗推荐。

　　就目前的研究结果显示，CDK4/6抑制剂在亚洲人群中的疗效，如芳香化酶抑制剂（AI）基础上联合哌柏西利一线治疗绝经后HR+晚期乳腺癌患者的PALOMA-2研究中，联合哌柏西利组的ITT人群和亚裔人群的无进展生存期（PFS）均显著获益，分别降低疾病进展风险42%和52%。

　　PALOMA-3研究亚洲亚组分析，评估了哌柏西利联合氟维司群用于绝经前和绝经后的内分泌耐药HR+/HER2-晚期乳腺癌亚洲患者的有效性和安全性，结果显示哌柏西利联合氟维司群与单用氟维司群相比，PFS显著改善，疾病进展风险降低52%。

　　近期，III 期临床研究 PALOMA-4 也成功到达了PFS主要终点。结果显示，在HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌绝经后亚洲女性患者中，相比来曲唑+安慰剂治疗组，哌柏西利联合来曲唑一线治疗显著降低了晚期乳腺癌进展或死亡的风险。该研究再次为哌柏西利在亚洲人群中的使用提供了强有力的证据支持。

　　有意思的是，在MONALEESA等CDK4/6抑制剂的相关研究中，CDK4/6抑制剂在亚洲人群中的获益有时显著高于其他人群。分析其可能的原因是，在晚期乳腺癌人群中，亚洲人群的总体年龄相对年轻，因而患者自身抵抗力、身体状态等均优于欧美人群。据统计，亚洲人群包括中国人群，早期乳腺癌的平均发病年龄约为48岁，而欧美人群约为64岁；在晚期乳腺癌中亦是如此，亚洲人群的发病年龄更年轻，因此患者的预后、耐受性可能会更好，同时在与免疫治疗相关的研究中，亚裔人群也显示了同样的趋势。

　　CDK4/6i在中国人群中使用经验分享——有效亦安全

　　刘强教授：在2020 ESMO Asia会议上，中东临床肿瘤医学诊所分享了一项关于亚裔患者使用哌柏西利等CDK4/6抑制剂的真实世界数据。在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，使用他莫昔芬的PFS为6个月，AI为14个月，氟维司群为17个月，而CDK4/6抑制剂联合AI则达到28个月。结合PALOMA、MONALEESA和MONARCH系列研究数据，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗既可以为内分泌敏感人群带来获益，同时还能逆转内分泌耐药，不论是原发性耐药还是继发性耐药人群都能带来PFS获益。

　　亚洲人群确诊为乳腺癌时更为年轻，其组织学分级及Ki-67也相对较高，Luminal型较为多见。同时，亚洲人群尤其是中国人群，既往HR+/HER2-患者一线化疗的比例要远高于欧美人群。然而，汇总CDK4/6抑制剂的注册研究发现，亚裔和非亚裔人群CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的PFS是相似的，均为25个月左右。而在不良反应方面，PALOMA-2、3等研究显示，亚裔人群具有更高的中性粒细胞减少发生率（89% vs 63%），而发热性粒细胞缺乏发生率低，仅为3%。

　　众所周知，哌柏西利的推荐剂量为125mg，由于欧美人群的平均体重、平均体表面积均较亚洲人群更大，所以相对而言亚洲人群根据体表面积和体重接受的药物量可能要更高一些。而这是否是导致亚洲人群中性粒细胞减少发生率更高的原因？值得我们进一步讨论。

　　在亚裔与非亚裔人群的药代动力学研究中，哌柏西利在两者稳定阶段的最大血药浓度暴露没有区别，但是亚裔患者的基线中性粒细胞计数比非亚裔患者低19%，而这可能是亚裔中性粒细胞减少发生率更高的另一主要原因。另外，虽然亚裔患者药物减量率更高，但是由于清除率较低，平均哌柏西利暴露更高，因此亚裔和非亚裔患者的PFS相似。

　　目前，哌柏西利在中国已经有2年半的临床使用经验。在临床实践中，我们发现应用哌柏西利后中性粒细胞减少的发生率较高，但出现3~4级严重不良反应的发热性粒细胞缺乏发生比例却并不高。此外，我们亦发现，只需重点关注哌柏西利使用的前两个疗程，而后患者的耐受性往往非常好。

　　关注老年患者用药，推荐剂量多可耐受

　　刘强教授：诚如前文所言，欧美人群乳腺癌中位发病年龄较大，多为老年人，而中国约有90%的乳腺癌患者发病年龄均低于64岁，但也存在不少老年患者。对于老年患者是否在起始剂量时少用一些，抑或在其耐受后慢慢加量，一直是临床医生讨论的热点。

　　2019年ESMO年会曾发布了一项美国的真实世界研究——POLARIS研究，该研究专门针对老年患者接受CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌治疗的功能状态进行分析。在该研究中，约95%的患者哌柏西利起始剂量为125mg，其剂量降低比例较PALOMA-2临床研究更低。而在该项真实世界研究中，哌柏西利联合AI的治疗相关不良事件发生率也低于PALOMA-2研究。此外，在年龄超过70岁的老年患者中，约82%的患者应用125mg的起始剂量也不需要进行剂量调整。入组的282例老年患者经过6个月的治疗后，各项量表评分较基线状态并未受损，并且生活质量还得到了极大的提高。

　　毋庸讳言，老年患者往往伴有其他一些疾病，如糖尿病、心血管疾病等，因而在进行不同CDK4/6抑制剂的选择时需要关注其不良反应的发生。例如，对于合并心血管疾病的患者应避免使用可能导致血栓或QT间期延长的药物，对于可能导致肝肾功能损伤的药物也应尽量避免，不论是CDK4/6抑制剂还是内分泌治疗药物选择均遵循此原则。

　　在本人的临床实践中，经常会有一些老年患者不愿意接受化疗，自身耐受性也较差，此时，HR+/HER2-晚期乳腺癌患者应用CDK4/6抑制剂联合治疗是比较好的选择。又因其为口服用药，患者的依从性也较好。在临床实践中，我们并未看到CDK4/6抑制剂严重不良事件发生率增高的情况，其与既往文献报道的数据一致，可控且有效。

　　对于CDK4/6抑制剂的使用，鉴于药物疗效最大化考虑，我并不建议在初始应用时就进行减量。可在前两个疗程中重点关注不良反应发生情况。如果患者发生严重的3~4级的粒细胞缺乏，可暂停用药，甚至降低剂量以减轻不良反应，则患者多可维持。即便患者在开始使用时存在明显的不良反应，但由于人体存在代偿机制，抗癌管家-康爱管家，我们一起抗癌，治愈癌症不是梦。患者在后续使用时血常规也比较平稳。需注意的是，对于骨转移的患者，由于骨髓造血功能被肿瘤细胞破坏，出现粒细胞缺乏的可能性较大，应给与关注。而老年患者自身骨髓造血功能也不如年轻人，所以在临床上也同样需要给与关注，但并不需要在一开始使用时就进行剂量的降低。不论是欧美国家的经验，还是我们自身在临床使用中总结的经验均是如此。