瑞得西韦专利申请惹争议背后的冷思考|新型冠状病毒|专利|瑞得

　　美国的“瑞得西韦（Remdesivir）”这几天很火，人们知道这是美国Gilead（吉利德科学公司）的研究产品。根据国家卫健委的新闻发布会所知，该产品目前已到达中国，由中日友好医院对新冠肺炎患者进行医治。

　　不知是巧合还是其他原因，几乎是与此同时，中国科学院武汉病毒研究所（以下简称武汉病毒研究所）官网2月4日发布了名为《我国学者在抗2019新型冠状病毒药物筛选方面取得重要进展》的文章，相关链接见http://www.whiov.cas.cn/kyjz_105338/202002/t20200204_5497136.html。

　　从上述来自官方的报道，我们看到，武汉病毒研究所确实取得了重大研究成果而且相当及时。不过，该报道一出，立即引发了业内的争议。

　　专利申请与试用为先无必然逻辑联系中国版“同情用药”落地才是关键

　　争议的焦点一：从官方报道中，早在今年的1月21日，武汉病毒研究所就申报了中国发明专利（抗2019新型冠状病毒的用途）。

　　对此，有业内质疑，既然1月21号就知道瑞得西韦能在体外有效抑制新型冠状病毒（2019-nCoV），为何武汉研究所先要申请专利，而迟迟没有告知相关部门，将瑞得西韦投入实用？毕竟那个时候，2019新型冠状病毒已经开始在武汉等地蔓延，如果及时用药，不是可以救治更多的病人吗？

　　看似很合理的质疑，实际上忽略了一些重要事实。

　　事实是，业内得知瑞得西韦被证明对于新型冠状病毒（2019-nCoV）可能有效最早发生北京时间2020年2月1日凌晨，新英格兰医学杂志（NEJM）报道了美国首例确诊新型冠状病毒肺炎患者成功治愈的病例，而该病例的首创者就是美国吉利德科学公司应用的瑞得西韦。

　　注意，我们上面之所以用可能有效，是因为1月31日（首例确诊新型冠状病毒肺炎患者成功治愈之后），吉利德发布了公司首席医学官针对2019新型冠状病毒（2019-nCov）正在采取的药物研发的行动声明。该声明中称：“Remdesivir目前尚未在全球任何国家或地区获得批准，临床使用的安全性或有效性也尚未得到证明。但为了响应临床医生的使用需求，以及支持部分药监机构的工作，我们已经慎重评估了提供这个未在2019-nCov身上取得任何数据的在研药物风险和获益。吉利德已经为少部分需要紧急救治但缺少治疗药物的患者提供了Remdesivir。”

　　不知业内从上述吉利德公司就Remdesivir的声明中看到了什么？我们看到的是吉利德公司严谨、负责的科学态度，同时证明瑞得西韦对于2019新型冠状病毒（2019-nCov）的治愈仅是一种试验性药物，且不具备药品正式获批上市必须具备的安全性或有效性，即这些仍需证明。

　　其实我们这里想说的是，在国内将焦点放在瑞得西韦对于2019新型冠状病毒（2019-nCov）有效、可能有效、无效药品本身的时候，却忽略了另外一个重要的事实，那就是为何瑞得西韦可以首先在美国投入试用？这就不得不提及美国的同情用药（Compassionate Use）原则。

　　按照美国食品药品监督管理局（FDA）的规定，同情用药（Compassionate Use）也被称为“扩大使用（Expanded Access）”“病人使用（Named-patient Use）”，指对于患有严重或危及生命疾病的患者，在不能通过现有药品或入选临床试验来得到有效治疗时，可以申请在临床试验之外使用未经上市许可的试验用药物。此次美国首例新型冠状病毒患者能够用上瑞德西韦正是适用了美国“同情用药”制度。

　　追溯历史，美国是世界上最早建立起同情用药制度的国家。早在20世纪70年代，美国FDA就开始允许在对包括心血管、病毒性、肿瘤性的严重的、威胁生命的疾病进行治疗时使用试验性药物（Investigational New Drug, IND）。1987年，FDA正式建立治疗性IND机制，即允许在无其他合适治疗选择的情况下，允许在试验外的临床中申请使用已经完成了III期临床研究且获得治疗有效性充分证据的治疗性IND。

　　1997年,美国《食品药品管理现代化法》对单个患者、中等数量患者、大量患者的同情用药都做出了明确规定。根据美国FDA官网公布的数据，美国药品审评研究中心（CDER）仅在2010-2014年间就收到了5995份（年均1199份）药物同情使用申请，申请的获批率为99.5%。

　　2016年，美国国会通过的《21世纪治愈法案》（21st Century Cures Act）中对同情用药作出了新的规定，要求药物研发企业在公共网站发布同情用药的实施计划，促进病危或者急需治疗的患者参加同情用药项目。

　　近年来，同情用药制度在国际范围内被逐渐接受，目前欧盟、日本等已经建立该制度。

　　相比之下，虽然我国去年12月1日开始实施的我国新《药物管理法》第二十三条也首次以法律形式原则性地确立了同情用药制度，但是，对于同情用药制度的具体规范与操作，如：什么药物可以适用用药；什么样的疾病可以用药；用药的医学伦理标准如何把握；由谁负责审查；医疗机构及医药企业给予知情同意的告知义务等问题，尚待详细的落地措施。

　　此外，2017年食药监（原国家食品药品监督管理总局）曾发布了一个关于扩展同情用药的规定，但是到目前为止，还没有正式发布。

　　由此看，中国与美国等发达国家在同情用药（Compassionate Use）方面仍存有不小的差距，或者说缺乏可操作性的切实可行的细节。

　　那么在此重要的前提和条件下看待武汉病毒研究所申请专利的时间与能否实际行动之间并没有直接、必然的逻辑和因果关系。换言之，即便是当时武汉病毒研究所在申请专利的同时，请求或者建议瑞得西韦在中国的试用也根本不可能实施，同时鉴于当时瑞得西韦在美国尚在试用中（没有结果出来）和中国出现未使用该药仍有痊愈出院的事实，不要说实施，就是贸然提出实施建议，武汉病毒研究所都会面临不可避免的法律和伦理道德风险。

　　不过可以肯定的是，通过此次公共卫生安全事件，我国政府相关部门肯定会加快同情用药（Compassionate Use）在中国的落地，提升未来应对公共卫生安全事件的能力。

　　专利申请价值为先切忌随意与投机性

　　争议焦点二：武汉病毒研究所的专利申请是合法还是抢注？

　　有关这个争议，国内权威媒体《第一财经》、《中国科学报》、《每日经济新闻》等在采访包括诸多包括医学、法律专家、业内人士后得出的结论是武汉病毒研究所在中国申报中国发明专利（抗2019新型冠状病毒的用途）合理合法。感兴趣的读者可以自行查阅。

　　尽管合理合法，但在我们仔细斟酌之后，总感觉有些“别扭”。

　　首先是在时间点上，相信，业内的多数人是通过2月4日武汉病毒研究所官网的发布的名为《我国学者在抗2019新型冠状病毒药物筛选方面取得重要进展》的文章中得知其是在今年的1月21日申请的专利，但如此重大的消息此前并未单独在官网正式公布，而且2月4日的发布也未在标题、内容等位置突出显示（相当低调），更让我们感觉“别扭”的是，这个消息是在美国首例确诊新型冠状病毒（2019-nCoV）患者在采用Remdesivir治疗病情好转，即有了所谓的实例之后。

　　这里，武汉病毒研究所是为了借此向外界证明自己申请专利的高瞻远瞩，还是认为由于实例的出现，可以让自己申请的专利加速获得批准授权？

　　高瞻远瞩也好，加速获得授权也罢，有些事实是必须要面对的。

　　我们先简单看下所谓的实证。权威医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）近日在线发表了多篇关于新型冠状病毒（2019-nCoV）病例的论文，其中一篇介绍了美国首例确诊病例的诊疗过程以及临床表现。

　　该病例的患者从1月21日到1月26日发热在38.8摄氏度以上。在1月26日也就是住院第七天晚上，患者接受了Remdesivir治疗，其临床症状出现了较大改善，他不再需要吸氧，氧饱和度也恢复到了94%-96%。该患者接受静脉注射，但是该研究没有提供患者用药前/用药后的外周血病毒血症/病毒载量数据（仅有鼻咽/口咽拭子），因此基于这些证据，无法判断其症状减轻是否归因于这个药物。

　　与此同时，提供Remdesivir治疗的吉利德公司在其1月31日发表的声明中表示，尽管目前没有任何数据证明瑞德西韦的抗新型冠状病毒活性，但是瑞德西韦在其他冠状病毒中显示的活性数据给了大家信心。瑞德西韦在体外和动物模型身上显示出了较好的抗MERS和SARS病毒的活性，这些病毒跟2019-nCoV结构相似。

　　其实不管最终证明Remdesivir是有效还是无效，都很难彰显武汉病毒研究所的高瞻远瞩。尤其是申请专利的价值。

　　因为如果证明无效，很简单，基于核心的Remdesivir的应用，不管是创新，还是“小改小动”都将没有价值。所谓皮之不存，毛将焉附。如果被证明有效，也和武汉研究所申请的专利没有任何的关系，原因同样简单，人家利德公司这个案例并未采用武汉研究所的专利。既然如此，武汉病毒研究所专利申请的价值何在？

　　另外，从武汉病毒研究所官网发布的名为《我国学者在抗2019新型冠状病毒药物筛选方面取得重要进展》的文章中，我们看到，武汉病毒研究所申报的中国发明专利（抗2019新型冠状病毒的用途）的基础或者说成果是名为（《瑞得西韦和磷酸氯喹能在体外有效抑制新型冠状病毒（2019-nCoV）》），发表在中国自主知识产权的国际知名学术期刊Cell Research（《细胞研究》）的学术论文。

　　但事实是，有关瑞得西韦可以有效抑制新型冠状病毒的论文并不鲜见。

　　例如范德堡大学药学院传染病研究主任马克•丹尼森(Mark Denison)教授与同事曾耗时5年进行冠状病毒治疗化合物研究，他发现瑞德西韦与另一化合物NHC能够通过干扰病毒正确复制其遗传物质的方式阻止病毒繁殖，所以这两种药物都可有效治疗重症急性呼吸综合征(SARS)、小鼠肝炎病毒和蝙蝠冠状病毒感染。丹尼森推测瑞德西韦与NHC的双重疗法对于新型冠状病毒也同样有效。

　　2020年1月，北卡罗来纳大学的拉尔夫•巴里克(Ralph Baric)教授在科学期刊《Nature Communications》上发表了题为“瑞德西韦与蛋白酶抑制剂克力芝治疗中东呼吸综合症(MERS)冠状病毒哪一个疗效更好”的文章。文章中提到，与克力芝联合IFN-β相比，瑞德西韦在体外细胞培养以及动物实验中的表现都要更优，并且是实验中唯一能够改善肺组织病理损伤的治疗药物。

　　我们这里想说的是，理论是一回事，实践则是另一回事。

　　最后再看专利本身。有业内人士通过壹专利数据库（patyee）和合享（incopat）数据库吉利德公司进行检索发现，其全球范围内共有8242项专利申请，除其本土外，中国是它第二大目标市场。

　　需要说明的是，瑞德西韦在中国的专利申请中，最核心的化合物专利已经授权，用途、制备方法、晶型专利均在申请中。其中，新型冠状病毒也属于冠状病毒的范围，这个用途专利也囊获其中。

　　对此，有业内人士称，武汉病毒所的新专利要获得授权就必须证明抗新冠病毒新用途具有新颖性、创造性，同时要有足够的实验数据支持，尤其是核心专利及产品掌握在吉利德手中，难度可想而知。而即便专利能够获得授权，作用也非常有限，因为吉利德已经有化合物专利，也申请了抗冠状病毒用途的专利，这两件专利属于基础专利和核心专利。抗新型冠状病毒专利最多算是外围专利。要实施这个专利还必须获得吉利德的许可，因为这件专利并不具有独立性，要依赖基础专利的许可才能实施。

　　至此，我们认为，武汉病毒研究所应该会知道上述的逻辑，既然如此，那为何还要申请专利呢？

　　也许相关知情人士（理应是武汉病毒研究所相关人士）在接受《中国科学报》采访询问其当时申请专利是怎么考虑的问题时的回答很有概括性：专利申请本来就是“跑马圈地”，是在保护自己的利益。目前临床试验正在进行，不管试验结果是否证明瑞德西韦有效，我们都要申请这个专利。结合我们上述的分析，这个回答是否显现出了一些此次专利的随意性和投机性？

　　我们这里再举些具体例子。

　　在武汉病毒研究所申请专利消息被业内得知后，其官方对于质疑回应最多的是，可以借助专利交叉授权，防止国外企业借此在未来哄抬价格，技术上受制于人。很有道理。但事实呢？

　　当有媒体询问已经与中国合作抗击疫情的吉利德公司对于武汉病毒研究所申请专利的看法时，人家的回答是：“不知道。（我们）全力以赴，争分夺秒，抗击疫病。”看到这些，我们不知道到底该担心谁。此外，我们国家专利制度中有强制许可的规则，在特殊情况下，国家有权利不经过专利权人同意，直接允许其他人实施专利技术。从这个角度看，武汉病毒研究所确实有些多虑了。

　　另外，由于专利制度实行的是“以公开换取保护”的原则，我国专利法第十三条规定，发明专利申请公布后，申请人可以要求实施其发明的单位或者个人支付适当的费用。武汉病毒研究所官网2月4日发布的名为《我国学者在抗2019新型冠状病毒药物筛选方面取得重要进展》的文章中涉及申请专利部分的内容：对在我国尚未上市，且具有知识产权壁垒的药物瑞得西韦，我们依据国际惯例，从保护国家利益的角度出发，在1月21日申报了中国发明专利（抗2019新型冠状病毒的用途），并将通过PCT（专利合作协定）途径进入全球主要国家。如果国外相关企业有意向为我国疫情防控做出贡献，我们双方一致同意在国家需要的情况下，暂不要求实施专利所主张的权利，希望和国外制药公司共同协作为疫情防控尽绵薄之力。武汉病毒研究所是不是立马显得“高大上”起来。

　　我们这里无意质疑武汉病毒研究所申请专利的初衷，只是从上述诸多事实及科学的逻辑层面，又不得不让我们（包括业内）质疑。但我们在此还是衷心希望武汉病毒研究所的专利能够最终应用到产品中，在疫情中发挥重要作用。

　　中国创新仍需务实科技以人为本方能体现价值

　　不可否认，中国这些年在创新方面取得了巨大的成就，

　　以专利为例，联合国专门机构世界知识产权组织去年发布的《2019年世界知识产权指标》指出，2018年全球专利、商标和工业品外观设计申请量再创新高，其中亚洲的专利、商标和工业品外观设计申请量占全球总量的三分之二以上，中国在世界知识产权多个指标居世界领先地位，并继续推动全球知识产权需求的整体增长。

　　但也有专家指出，片面追求专利数量、不当资助专利申请、盲目鼓励申请“荣誉”性专利等也让中国专利整体质量下降、社会资源浪费、误判中国创新能力以及拉低中国专利转化率、误导决策等负面影响开始显现。

　　事实是，在各种创新国际榜单上，中国往往排在25名之外。在世界知识产权组织发布的2017年全球创新指数中,中国首次进入第22名，是历年排名中最靠前的一次。即使是中国科学技术发展战略研究院发布的《国家创新指数报告201-2017》中，我国排名也只是第17位。在这些排名中，中国所处的位置与发明专利受理量连续6年位居世界第一的情况极其不相称。

　　以此次冠状病毒为例，先不说核心的专利掌握在国外厂商手中，在数量上我们也存在差距。

　　据IPRdaily中文网（iprdaily.cn）报道，截至2020年1月27日，在专利数据库(Orbit、Incopat)中获得涉及抑制冠状病毒或治疗急性呼吸综合征的专利或专利申请1900余件，排名前四的国家和地区依次是美国253件、日本192件、欧洲173件、中国171件，仅位列第四。