首个脊髓性肌萎缩症(SMA)口服药物!罗氏剪接修饰剂risdiplam治疗1型SMA关键临床研究获得成功!

首个脊髓性肌萎缩症(SMA)口服药物!罗氏剪接修饰剂risdiplam治疗1型SMA关键临床研究获得成功!
2020年01月24日 11:19 新浪网 作者 生物谷
首个脊髓性肌萎缩症(SMA)口服药物!罗氏剪接修饰剂risdiplam治疗1型SMA关键临床研究获得成功!

2020年01月24日讯 /生物谷BIOON/ --瑞士制药巨头罗氏(Roche)近日公布了评估risdiplam治疗1型脊髓性肌萎缩症(SMA)婴儿的关键性FIREFISH研究(NCT02913482)第二部分的阳性结果。risdiplam是一种运动神经元生存基因2(SMN2)剪接修饰剂,开发用于所有类型(1型、2型、3型)SMA的治疗。目前,该药正在接受美国FDA的优先审查,该机构将在今年5月做出审查决定。如果获得批准,risdiplam将成为治疗所有3种类型SMA的首个口服药物。

作为与SMA基金会及PTC Therapeutics公司合作的一部分,罗氏领导了risdiplam的临床开发项目。如果获得批准,罗氏将负责risdiplam在美国的商业化。

FIREFISH是一项开放标签、多中心II/III期研究,正在评估risdiplam治疗1-7个月1型SMA婴儿的安全性、耐受性、药代动力学(PK)、药效学(PD)和疗效。该研究包括两部分,探索性剂量发现部分(第一部分,n=21)和验证性部分(第二部分,n=41)。在第二部分中,患者将在第一部分选择的剂量下口服risdiplam治疗24个月,主要结果指标是治疗12个月后,婴儿无支撑坐立至少5秒钟的比例,通过贝利婴幼儿发育量表-第三版(BSID-III)的总运动量表进行评估。

结果显示,该研究达到了主要终点:risdiplam治疗1型SMA婴儿显示出具有统计学意义和医学意义的运动里程碑改善。该研究中,risdiplam的安全性与其已知的安全概况一致,没有发现新的安全信号。

来自该研究的数据将在即将召开的医学会议上公布。迄今为止,在所有研究中,已有400多例患者接受了risdiplam治疗,在任何一项研究中都没有发生导致停药的治疗相关的安全性发现。

罗氏首席医疗官、全球产品开发主管、医学博士Levi Garraway表示:“这项大规模的全球试验证实了risdiplam在晚期和难治人群中的疗效,包括许多在开始治疗前疾病已经明显进展的婴儿。我们对这些结果感到非常鼓舞,我们期待着与监管机构分享这些结果。我们也感谢整个SMA社区的持续合作。”

首个脊髓性肌萎缩症(SMA)口服药物!罗氏剪接修饰剂risdiplam治疗1型SMA关键临床研究获得成功!risdiplam化学结构(图片来源:medchemexpress.cn)

risdiplam是一种口服液体、运动神经元存活基因2(SMN2)剪接修饰剂,旨在持续增加和维持中枢神经系统和外周组织中的SMN蛋白水平。越来越多的临床证明表明,SMA是一种多系统疾病,SMA蛋白的丢失可能影响中枢神经系统以外的许多组织和细胞。risdiplam口服给药后呈现全身性分布,可持续增加中枢神经系统和外周组织的SMN蛋白水平,已显示出可改善1型、2型、3型SMA患者的运动功能。risdiplam有望成为治疗所有3种类型SMA的首个口服药物。

2019年11月,美国FDA受理了risdiplam治疗SMA的新药申请(NDA)并授予了优先审查,处方药用户收费法(PDUFA)目标日期为2020年5月24日。之前,FDA已授予risdiplam孤儿药资格和快速通道资格。risdiplam是一种口服液体制剂,如果获得批准,该药将成为第一种在家为SMA患者提供的药物。

risdiplam NDA中包含了来自关键性FIREFISH研究和SUNFISH研究的剂量发现第一部分的12个月数据,以及来自SUNFISH研究验证性第二部分的数据。

SUNFISH是一项两部分、双盲、安慰剂对照的关键性临床试验,在2型或3型SMA儿童和年轻成人(2-25岁)患者中开展。第一部分确定了验证性第二部分的剂量,探索性终点是评估疗效。第二部分是一项大型安慰剂对照试验,评估risdiplam治疗2型或3型SMA患者。2019年11月公布的第二部分数据显示,研究达到了运动功能测量32(MFM-32)量表评分相对基线变化的主要终点:治疗一年后,与安慰剂组相比,risdiplam治疗患者运动功能表现出显著改善。

除了NDA中纳入的研究之外,risdiplam正在一项广泛的SMA临床试验项目中进行研究,入组患者涵盖新生儿至60岁老人,也包括先前接受过SMA疗法的患者。目前,罗氏正在开展4项全球性多中心临床研究(SUNFISH[NCT02908685]、FIREFISH[NCT02913482]、JEWELFISH[NCT03032172]、RAINBOWFISH[NCT03779334]),评估risdiplam治疗所有类型(1型、2型、3型)SMA以及新生儿症状前SMA的疗效和安全性。

首个脊髓性肌萎缩症(SMA)口服药物!罗氏剪接修饰剂risdiplam治疗1型SMA关键临床研究获得成功!

SMA是一种会导致肌肉无力和萎缩的运动神经元性疾病,该病属于基因缺陷导致的常染色体隐性遗传病,对患者周身上下的肌肉都会造成侵害,患者主要表现为全身肌肉萎缩无力,身体逐渐丧失各种运动功能,甚至是呼吸和吞咽。SMA是2岁以下婴幼儿群体中的头号遗传病杀手,该病是一种相对常见的“罕见病”,在新生儿中的患病率为1:6000-1:10000。据相关报道,目前中国SMA患者人数大约3-5万人。

2016年12月,来自渤健与合作伙伴Ionis开发的药物Spinraza(nusinersen)获批,成为全球首个治疗SMA的药物。该药是一种反义寡核苷酸(ASO),通过鞘内注射给药,将药物直接递送至脊髓周围的脑脊液(CSF)中,改变SMN2前信使RNA(pre-mRNA)的剪接,增加全功能性SMN蛋白的产生。在SMA患者中,SMN蛋白水平不足导致脊髓运动神经元功能退化。在临床研究中,Spinraza治疗显著提高了SMA患者的运动机能。

2019年5月,来自诺华的基因疗法Zolgensma(onasemnogene abeparvovec)获批,成为全球首个治疗SMA的基因疗法。该药通过单次、一次性静脉输注后持续表达SMN蛋白来阻止疾病进程,可解决SMA的根本病因,有望长期改善患者生存质量。

在中国市场,Spinraza于2019年2月底获批,用于5q脊髓性肌萎缩症(5q-SMA)患者的治疗。此次批准,使Spinraza成为中国市场首个治疗SMA的药物。5q-SMA是SMA的最常见类型,约占全部SMA病例的95%,该类型SMA是由5号染色体上的SMN1(运动神经元生存蛋白1)基因突变所引起的,因此得名5q-SMA。(生物谷Bioon.com)

原文出处:Roche’s Risdiplam meets primary endpoint in pivotal FIREFISH trial in infants with type 1 spinal muscular atrophy

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