2020 年 9 月 17 日，由维亚生物投资孵化的生物医药公司 Dogma Therapeutics（以下简称“Dogma”）与阿斯利康就收购其口服 PCSK9 抑制剂项目全球权益达成协议。阿斯利康将向 Dogma 支付首付款，并在全球监管和商业里程碑达成后，向 Dogma 支付里程碑款项。合作的具体金额没有透露。

　　这款口服小分子 PCSK9 抑制剂已经取得了不错的临床前数据，有望在 2021 年进入针对血脂异常和家族性高胆固醇血症的临床试验。目前，尚无口服的 PCSK9 抑制剂获批上市或处于临床开发中。

　　图丨 “Dogma” 的含义（来源：公司官网）

　　阿斯利康生物制药研发执行副总裁 Mene Pangalos 对此表示：“低密度脂蛋白（LDL）胆固醇升高是心血管疾病的主要危险因素，心血管疾病每年在全球造成 260 万人死亡。虽然 PCSK9 是降低 LDL 胆固醇的有效靶点，但用小分子对这个靶点进行抑制却是极具挑战性的。与 Dogma Therapeutics 达成的协议为我们提供了机会，为有患心血管疾病风险的患者开发首个口服小分子 PCSK9 抑制剂。”

　　 用小分子抑制剂靶向 PCSK9

　　Dogma 是由维亚生物在 2017 年孵化的制药公司，于 2019 年披露了 PCSK9 抑制剂研发管线。其联合创始人之一 Virendar Kaushik 曾就职于诺华；首席科学家 Michael Serrano-Wu 博士毕业于哈佛大学，曾经在百时美施贵宝和诺华从事研发工作，2012 年至 2015 年在 Broad 研究所工作期间，他专注于研究所谓的“不可成药靶点”（如 MCL1 和 PCSK9），并对这些靶点进行了验证。

　　PCSK9 是一种蛋白质，可调节血液中低密度脂蛋白（LDL）或 “坏” 胆固醇的水平。在研究中，Michael Serrano-Wu 发现，PCSK9 活性增加与 LDL 胆固醇的升高相关，而 PCSK9 中功能丧失突变的个体，其冠心病发生率较低。抑制 PCSK9 活性可以降低 LDL 胆固醇，从而降低患心血管疾病的风险。根据这一发现，Dogma 得以成立，并专注研发靶向 PCSK9 的小分子抑制剂。

　　然而，由于抗体药物在 PCSK9 的结合界面较大，使得针对该界面的非抗体类抑制剂的研发面临诸多挑战，用小分子抑制 PCSK9 一直是一个难题。迄今为止，仅有几例通过间接方法抑制 PSCK9 的小分子化合物的研究成果被公开报道。目前已有两个 PCSK9 抗体药物被 FDA 批准上市，分别是安进的 Repatha（通用名：依洛尤单抗，evolocumab），以及赛诺菲和 Genetech 共同开发的 Praluent（alirocumab），两款都是大分子药物。

　　据 ClinicalTrails 数据，有 81 项与 PCSK9 抑制剂有关的临床试验正在开展或曾开展，研究热度不断攀升，且安进和赛诺菲的两款药物所开展的针对不同适应症的临床试验数量可观，但目前尚无口服的 PCSK9 抑制剂处于临床开发中。

　　迄今为止，上市的两款 PCSK9 抑制剂的销售前景并不被看好，主要问题在于价格。据悉，赛诺菲和 Regeneron 研发的 Praluent 在上市之初，每年的治疗费用超过 14000 美元；从 2018 年开始，为提高 PCSK9 抑制剂的市场份额，赛诺菲和安进先后展开价格战，从初始价格每年 $14,000 左右（Repatha，$14,100 / 年；Praluent，$14,600 / 年）降至 $5850 / 年。但与每月仅需 50 美元的他汀类药物相比，这个价格仍然过于高昂。此外，这两款药物在给药方式上也存在局限，只能通过注射给药。

　　而 Dogma 所研发的 PCSK9 抑制剂是一种与 PCSK9 直接结合的小分子，在临床前模型中，Dogma 研发的、采用口服给药的多个小分子抑制剂被证明能够在几周后显著降低 LDL-C 水平。

　　Dogma 已发现多个可供口服的、生物可利用性 PCSK9 小分子抑制剂，并在多个临床前试验中得到验证。通过高分辨率 X 光的结构解析，Dogma 团队成功将化合物与 PCSK9 蛋白的亲和力优化到皮摩尔级别。阿斯利康收购这一项目后将大力将其推向临床，有潜力将其孕育成为一款 “first-in-class” 的口服小分子新药。