过去十年以来，免疫检查点抑制剂成为癌症治疗领域最重要的进展，给无数癌症患者带来了新的希望。2014 年，BMS 公司的 PD-1 抑制剂 Opdivo (nivolumab) 相继在日本和美国上市，开启了肿瘤免疫治疗的新时代，掀起一股 PD-1/PD-L1 研发热潮。但是，PD-1/PD-L1 整体响应率只有 20%-30%，只有一部分癌症患者受益，还有很多患者处于无药可治的境地。为了提高 PD-1/PD-L1 的响应率，科学家们将视线转向联合用药，并以此为突破口。
BioNTech 是欧洲最大生物科技独角兽公司，属于全球 mRNA 疫苗三巨头之一。该公司开发出了一系列个性化 mRNA 候选产品、创新型 CAR-T 产品、新型免疫检查点调节剂等。BioNTech 与辉瑞研发的 mRNA 新冠疫苗已经进入 FDA 绿色通道，有望今年获批。2020 年 5 月，BioNTech 出资 6700 万美元收购美国 T 细胞疗法 Neon Therapeutics（Neon），后者是肿瘤新抗原疗法领域的领跑者之一，主要资产包括新抗原 T 细胞疗法 NEO-PTC-01 以及新抗原候选疫苗 NEO-PV-01。此前，Neon 一直在推进 NEO-PV-01 与 PD-1 抗体联用治疗实体瘤的临床试验。
近日，来自 BioNTech 公司的科学家 Lakshmi Srinivasan 和丹娜-法伯癌症研究院的 Patrick A. Ott 等公布了一项 NEO-PV-01 联合疗法的突破性研究成果。研究展示了首个开发标签的肿瘤个性化新抗原疫苗与 PD-1 抗体联用治疗晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌或膀胱癌患者的 Ib 期临床试验结果，该试验探讨了这种联合疗法的可行性、安全性以及免疫原性等。该项研究已经于近日发表在了《细胞》上。
这项试验针对不可切除或转移性黑色素瘤、吸烟相关的非小细胞肺癌和膀胱尿路上皮癌患者开放，并在美国 9 个主要的癌症中心招募受试者。该试验的主要研究终点包括安全性、客观缓解率、无进展生存期以及全面免疫分析。
肿瘤新抗原指的是由肿瘤细胞提呈、可激活免疫细胞的抗原。新抗原来源于肿瘤细胞基因突变，是 T 细胞所介导免疫反应的重要靶标。据了解，NEO-PV-01 就是一种个性化肿瘤新抗原疫苗，根据每个患者独特的肿瘤基因突变点个性化定制。NEO-PV-01 由 Neon 独有的 RECON 生物信息工具选择设计，包括 20 多种新生抗原肽，长度为 14-35 个氨基酸。NEO-PV-01 注入体内后，可以激活 T 细胞，产生抗肿瘤免疫反应，杀伤肿瘤细胞。
图 | NEO-PV-01 疫苗的产生，临床研究设计和给药情况（来源：《细胞》）
在疫苗生产期间，患者先接受 nivolumab 治疗 12 周；12 周以后，患者开始皮下注射 NEO-PV-01。在三个月内进行 5 次初次免疫和 2 次加强免疫接种，这构成了一个完整的 NEO-PV-01 治疗周期。在接种疫苗以及接种后继续试用 nivolumab。
在 2016 年 11 月至 2018 年 8 月之间，在 9 个临床中心一共招募了 82 名至少接受过一剂 nivolumab 治疗的受试患者，其中 60 名患者接受疫苗治疗（27 例黑色素瘤，18 例非小细胞肺癌，15 例膀胱癌）。这主要评估了 NEO-PV-01 与 nivolumab 联合用药的安全性和耐受性，本试验中未观察到与治疗相关的严重不良事件。
截止 2019 年 8 月数据，根据至少随访 12 个月的数据，研究人员分析了 ORR、PFS、OS。在接种疫苗的 60 名患者中，黑色素瘤、非小细胞肺癌和膀胱癌患者的 ORR 分别是 59％（39％–78％），39％（17％–64％）和27％（8％–55％）；中位 PFS 分别是 23.5 个月、8.5 个月和 5.8 个月；1 年内的 OS 分别是 96％（76％–99％），83％（57％–94％）和67％（38％–85％）。与 nivolumab 单药历史数据相比，本试验的相关数据更积极，联用效果明显。这表明，在与 PD-1 联用时，多种实体瘤患者接种个性化新抗原是可行且安全的。（注：95％置信区间）
紧接着，研究人员评估了外周血中 NEO-PV-01 和 nivolumab 的免疫原性。数据显示，在所选择的 34 名患者（注：黑色素瘤 18 例、非小细胞肺癌 7 例、膀胱癌 9 例）中，对多个接种肽都产生了强大的新生免疫反应。研究人员还发现接种 NEO-PV-01 疫苗可产生特异性且持久的T细胞应答，新抗原疫苗特异性 T 细胞对肿瘤细胞具有潜在的细胞毒性，可以迁移到肿瘤中，并杀死肿瘤细胞。
此外，本次试验为单臂设计，具有一定的局限性。无法确定接种疫苗后出现的放射学反应加深、表位扩散和主要病理反应是否与疫苗有关。
2019 年 7 月，Neon 公司公布了 PD-1 抗体与新抗原疫苗联合疗法延长了无进展生存期的数据之时，丹娜-法伯癌症研究院肿瘤免疫中心黑色素瘤部门主任兼此试验首席研究员 Patrick A. Ott 接受采访时曾表示：“试验结果看起来很有希望”。整体来说，PD-1 抗体和新抗原疫苗联合使用具有一定的优越性，一定程度上提高了患者的反应率。
参考：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)31141-7?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867420311417%3Fshowall%3Dtrue#figs2
