来源：药智网|Eva

　　近日，默沙东宣布三个重要收购及合作项目，加速推进新冠肺炎COVID-19疫苗和新药研发。在全球范围内寻找COVID-19疫苗的过程中，越来越多的药企投入到疫苗研发项目。有专家表示，他们太乐观了。那么，到底需要证明什么才能称之为有效的注射呢？

　　首先，让我们回顾一下这场疫苗竞速之战的状态。

　　目前，三大洲的3个领先项目吸引着大多数人的眼球。

　　中国的康希诺生物制品有限公司是第一家将其腺病毒重组疫苗推向第二阶段测试的公司。

　　马萨诸塞州生物技术公司 Moderna 最近公布了其mRNA注射的初步第一阶段数据。

　　另一种来自牛津大学和阿斯利康的腺病毒载体疫苗刚刚从美国政府获得了12亿美元的资金。

　　尽早准备好疫苗至关重要，但要在一年半内产生可使用的疫苗，仍有障碍。

　　疫苗的研制是一个漫长的过程。在试管和动物中进行评估后，疫苗在人类中进行了第一阶段试验，这是一项评估安全性和免疫反应以评估其潜力的小型研究。

　　在第二阶段中，科学家通常致力于寻找最佳剂量，并进一步了解疫苗在更健康受试者中的安全性和免疫原性。鉴于全球大流行的紧迫性，许多人正在将这两个阶段压缩为一个连续的试验设计。

　　到目前为止，3位领跑者的表现如何？

　　康希诺是第一个在权威期刊上发布详细的第一阶段数据的公司。根据《柳叶刀》最近的一项研究，这种疫苗在108名健康成人中普遍具有良好的耐受性。所有接受三种剂量的受试者都产生了抗SARS-CoV-2尖峰蛋白的结合抗体。更重要的是，他们发展出中和抗体，以及T细胞反应。虽然结合抗体只与特定抗原结合并标记为可能被其他免疫细胞破坏，但中和抗体可以通过抑制病原体的生物效应，防止病原体感染细胞。

　　牛津大学和阿斯利康的ChAdOx1 nCoV-19候选疫苗也是基于腺病毒。其结果发表在BioRxiv（PDF）预印网站上，通过拭子试验确定发现所有接种冠状病毒的恒河猴都受到感染。但研究人员认为，仍然可以进行人体试验，因为这种疫苗确实改善了疾病。与未接种疫苗的2/3的猴子相比，接种疫苗的动物未显示病毒性肺炎的迹象。在这一点上，COVID-19疫苗可能类似于流感疫苗。根据疾控中心的回顾性统计，季节性流感疫苗，虽然预防感染的效果只能达到30%到40%左右，但可以帮助人们在感染时减轻症状。（牛津大学目前仍未公布1期数据，但于5月22日表示：已经开始招募该计划第二阶段的参与者。）

　　然而，正如前哈佛医学院教授William Haseltine在福布斯的一篇文章中指出的那样，动物体内的中和抗体水平似乎很低。这就引出了一个新的问题，目前还没有人给出明确的答案：要真正抵御病毒，到底需要什么样的中和抗体水平？

　　Moderna近日表示，其mRNA-1273在8名从COVID-19中恢复的人的“处于或高于”恢复期血清中诱导出中和抗体。问题是，我们根本不知道康复后的人是否能免受感染，也不知道中和抗体是否是预测保护作用的一个好指标。例如，USS Theodore Roosevelt 上的五名水手先前似乎已经康复，后来又被检测出呈阳性。

　　康希诺在发表的论文中写道：“目前，对COVID-19疫苗的保护作用还不清楚，特异性抗体或T细胞在建立有效保护中的作用还没有明确。”。

　　即使在恢复期血清中看到的水平是一个衡量免疫相关性的很好的基准，但问题是这样的反应会持续多久？

　　康希诺表示，另外两种冠状病毒SARS和MERS的经验表明，中和抗体在患者康复后会迅速下降，而CD4和CD8 T细胞似乎在免疫中起着至关重要的作用。但对于疫苗，康希诺研究小组仅在疫苗接种后28天内报告了强烈的免疫应答，目前，正在对疫苗接种者进行至少6个月的跟踪，以确定这种应答随着时间的推移是如何变化的。

　　Moderna候选疫苗和所有其他正在进行的mRNA项目，未来有更大的不确定性，因为世界上至今没有一种mRNA疫苗得到批准。

　　那么，如何证明有效？

　　以上这些问题可以通过一项大型的第三阶段研究来回答，在这项研究中，将直接测量感染率，而不是从免疫细胞中寻找线索。但要做到这一点，就需要病人感染病毒，这样才能确定疫苗和假疫苗的区别。但是，随着严格的社会距离要求的实施，以及世界许多地区新确诊病例的数量呈下降趋势，这一点现在变得更加困难。

　　“挑战是，我如何确保我有足够的病例？“接种疫苗，如果没有病毒传播，多少人也不重要，”Moderna的首席医疗官Tal Zaks在一次电话会议上谈到第一阶段的中期结果。

　　牛津阿斯利康项目负责人Adrian Hill教授也表达了类似的担忧。他对《The Telegraph》说：“目前，我们有50%的机会完全没有结果。”。他表示“这是一场对抗病毒消失的竞赛。”。

　　康希诺也非常清楚目前这种情况，早在2017年，随着埃博拉病毒的平静，康希诺在没有第3阶段数据的情况下，其研发的“重组埃博拉病毒病疫苗”，成为中国第一批经批准作应急使用及国家储备的埃博拉病毒病疫苗。

　　参考来源：

　　https://www.fiercebiotech.com/biotech/astrazeneca-s-covid-19-vaccine-enters-phase-2-3-clinical-trial

　　https://www.fiercepharma.com/vaccines/china-s-cansino-bio-advances-covid-19-vaccine-into-phase-2-preliminary-safety-data

　　https://www.fiercepharma.com/vaccines/what-s-needed-to-show-a-covid-19-vaccine-works-and-are-top-players-across-3-continents