长期以来，神经科学界普遍认为，记忆的编码、提取和消退仅仅是神经元(neurons)的专属工作。2月11日，《Nature》的研究报道“Astrocytes enable amygdala neural representations supporting memory”，彻底颠覆了我们对大脑记忆存储机制的传统认知。
这项研究通过活体钙成像技术和化学遗传学手段，清晰地揭示了基底外侧杏仁核(BLA)中的星形胶质细胞(astrocytes)并非仅仅是“后勤保障”细胞。相反，它们动态地追踪恐惧状态，并在因果层面上支持恐惧记忆的提取与消退。
更为惊人的是，星形胶质细胞的钙信号直接决定了神经元如何编码这些记忆，并控制着记忆信号向大脑皮层的输出。这项发现不仅重塑了我们对恐惧记忆神经网络的理解，也为治疗创伤后应激障碍等情绪相关疾病打开了全新的大门。
记忆的另一半拼图：被低估的星形胶质细胞当我们谈论大脑、思考、记忆或是恐惧时，脑海中浮现的往往是神经元之间通过突触释放神经递质、传递电信号的宏大网络。在过去的一个世纪里，神经生物学的发展几乎是一部“神经元中心主义”的历史。神经元被视为大脑的唯一计算单元，而占据大脑细胞总数近一半的胶质细胞(glial cells)，在很长一段时间内仅仅被视作维持神经元生存的“胶水”或是被动的支撑结构。
然而，随着观测技术的进步，研究人员逐渐发现了一种形态呈星状、具有高度分支结构的非神经元细胞——星形胶质细胞(astrocytes)的独特之处。它们不仅包裹着大脑中绝大多数的神经元突触，形成所谓的“三部分突触”(tripartite synapse)结构，而且能够表达多种神经递质受体，并释放自身的“胶质递质”(gliotransmitters)。这意味着，星形胶质细胞在解剖学和分子基础上，完全具备了窃听甚至干预神经元通讯的能力。
在情绪记忆的调控中，基底外侧杏仁核(basolateral amygdala, BLA)扮演着核心枢纽的角色。当我们经历具有威胁性的事件时，环境中的中性刺激（例如特定的声音或场景）会与危险事件（例如疼痛）结合，在BLA中形成条件反射式的恐惧记忆。随后，当同样的刺激再次出现，BLA中的特定神经元集群便会被激活，触发全身的防御性反应。这一过程被称为恐惧记忆的提取(memory retrieval)。而当我们反复经历该刺激却并未受到实质性伤害时，大脑会学习到新的“安全”信息，从而逐渐抑制恐惧反应，这一过程被称为恐惧消退(memory extinction)。
长久以来，研究人员已经明确了BLA神经元的表征(neural representations)是支持恐惧记忆和消退的基础。但是，在这个极其复杂的生理过程中，周围数以万计的星形胶质细胞在做什么？它们是冷眼旁观的看客，还是暗中操控的推手？《自然》杂志上的这项研究，正是为了解答这个触及神经生物学核心本质的疑问。
倾听无声的交响曲：星形胶质细胞的钙信号追踪
与神经元不同，星形胶质细胞不具备动作电位，它们是电生理上的“沉默者”。因此，传统的电极记录技术根本无法察觉它们的活动。星形胶质细胞的语言，是隐藏在细胞膜内部的钙离子(calcium, Ca2+)浓度波动。为了捕捉这种“无声的交响曲”，研究团队引入了基因编码的钙离子指示剂(genetically encoded calcium indicator)，并通过病毒载体将其特异性地表达在BLA的星形胶质细胞中。
在实验的第一阶段，研究人员采用了活体光纤记录技术(in vivo fiber photometry)。他们使用了两种不同的指示剂：一种靶向细胞质(cyto-GCaMP6f)，另一种靶向细胞膜/突起(lck-GCaMP6f)，以确保既能观测到细胞整体的信号，也能捕捉到微小分支中的局部事件。
实验设计了一个经典的听觉恐惧条件化(fear conditioning, F-Con)范式。第一天，小鼠会听到一个声音信号（条件刺激，CS），声音结束时伴随一次足底电击（非条件刺激，US），以此建立恐惧记忆。接下来的两天，小鼠被放入一个新的环境中，反复只听声音而不给电击，进行消退训练的早期(E-Ext)和晚期(L-Ext)。随后测试消退的提取(E-Ret)，最后回到最初的电击环境中测试恐惧的复发(fear renewal, F-Ren)。
数据揭示了令人震撼的现象。在恐惧条件化的过程中，星形胶质细胞对声音(CS)几乎没有反应，但对强烈的电击(US)产生了巨大的钙信号爆发。到了第二天的早期消退阶段(E-Ext)，也就是小鼠在回忆恐惧记忆、表现出高度僵直(freezing)行为时，星形胶质细胞对仅仅是声音的CS产生了强烈的钙离子响应。随着消退训练的进行(L-Ext和E-Ret)，小鼠逐渐意识到声音不再具有威胁，其僵直行为大幅下降；与此同时，星形胶质细胞对声音的钙信号响应曲线也随之变得平缓。而当小鼠回到最初的电击环境(F-Ren)，恐惧记忆重新唤醒时，星形胶质细胞的钙信号又随之强烈复苏。
为了进一步量化这种关系，研究人员计算了各个测试阶段中，星形胶质细胞CS相关钙瞬变频率与小鼠表现出的恐惧僵直百分比之间的相关性。结果显示，皮尔逊相关系数(Pearson's correlation, r)高达0.97。这是一个极其惊人的强相关数据，它清晰地表明，BLA星形胶质细胞的活动轨迹，像一面镜子一样，完美地追踪了大脑当前的恐惧状态。
但这仅仅是群体水平的观测。为了探究单个星形胶质细胞的运作细节，研究团队进一步使用了双光子微型内窥镜(two-photon microendoscopy)技术，通过植入的梯度折射率(GRIN)透镜，在单细胞分辨率下观察活体小鼠的星形胶质细胞事件。数据分析表明，在从条件化前到早期消退的过程中，并非所有的星形胶质细胞都产生相同的反应。它们展现出了高度的异质性。更为关键的是，研究人员利用这些单个星形胶质细胞的钙事件训练了一个线性分类器(linear classifier)。结果显示，仅凭星形胶质细胞的活动数据，该分类器就能以显著高于随机水平的F1分数，准确解码(decode)出当前是否正在播放恐惧声音刺激。这进一步证实，与记忆相关的外部环境信息，已经深刻地烙印在了星形胶质细胞的动态活动中。
操纵时间的因果之手：双向调节的化学遗传学
相关性不能等同于因果性。星形胶质细胞的钙信号追踪了恐惧状态，但这究竟是因为它们被动地接收了神经元的信号，还是因为它们主动参与、甚至驱动了这一状态？为了解答这一核心问题，研究人员巧妙地运用了化学遗传学(chemogenetics)工具——DREADDs技术。
DREADDs是一种经过基因工程改造的G蛋白偶联受体。研究人员首先使用了一种与Gq蛋白偶联的受体(hM3Dq)。当注射特定的激活药物氯氮平-N-氧化物(CNO)时，hM3Dq会在星形胶质细胞内引发复杂的信号级联反应。以往的研究和本次在BLA中的验证均表明，hM3Dq在被激活后，会引起一个短暂的钙信号峰值，但随后由于细胞内钙库的耗竭，星形胶质细胞会进入长达至少两小时的“静默期”，其钙活动被显著抑制。
研究人员利用这一时间窗口，在消退训练开始前30分钟向小鼠注射CNO，以此在小鼠提取恐惧记忆时“冻结”星形胶质细胞的钙动态。结果非常明确：在早期消退(E-Ext)阶段，表达hM3Dq并注射CNO的小鼠，其CS诱发的僵直行为百分比相较于对照组出现了显著的下降。光纤记录证实，此时星形胶质细胞原本应该出现的强烈的钙响应几乎消失殆尽。这一行为学的改变直接证明了，阻断星形胶质细胞的钙信号，会直接削弱恐惧记忆的提取。
有趣的是，如果在恐惧条件化之前或之后立即注射CNO，或者在没有记忆提取的非测试环境中测试，小鼠的基础运动能力、焦虑样行为或对电击的痛觉反应都没有发生改变。这说明星形胶质细胞的作用具有高度的认知特异性，它们专门参与特定记忆状态的调控，而非影响普遍的生理机能。
为了提供更全面的证据，研究人员又引入了另一种与Gi蛋白偶联的DREADD受体(hM4Di)。与hM3Dq相反，hM4Di被激活后能够增加星形胶质细胞的钙瞬变频率。这一次，因果关系的钟摆摆向了另一边。在消退训练前激活hM4Di，小鼠在早期消退(E-Ext)时的僵直行为不仅没有下降，反而显著高于对照组，同时星形胶质细胞的钙响应也更加强烈。这说明，增强星形胶质细胞的活动，过度强化了恐惧记忆的提取。
值得深入思考的是，无论是抑制钙活动的hM3Dq，还是增强钙活动的hM4Di，只要在消退训练期间进行了干预，到了第二天的消退提取(E-Ret)测试时，小鼠都表现出了消退记忆受损的现象。这一看似矛盾却极其符合生物学逻辑的数据表明：恐惧的消退(extinction)并不是简单的“遗忘”，而是一个需要建立新连接、形成新记忆（安全记忆）的主动可塑性过程。星形胶质细胞在这个过程中的钙活动必须处于一个精确的“最佳生理区间”内；任何人为的过度抑制或过度激活，都会破坏维持这种突触可塑性所需的微妙平衡。
此外，研究人员还使用了一种能长期把钙离子泵出细胞外的基因工程泵(CalEx)来长期耗竭星形胶质细胞的钙离子，同样观察到了持久的恐惧表达下降。这些基于不同分子机制、却在逻辑上高度自洽的多维干预手段，构建了一条从星形胶质细胞钙信号到动物复杂情绪行为的完整因果链条。
重塑神经表征：星形胶质细胞如何指导神经元编码
到这里，研究已经确立了星形胶质细胞在行为层面的因果作用。但神经生物学的最终目的是要解释现象背后的算法。星形胶质细胞是如何影响行为的？最直接的答案是：它们改变了神经元的活动。但这种改变是简单的“开关”式的整体抑制，还是对复杂信息编码的精细重塑？
为了探查这一黑匣子，研究团队设计了一项技术难度极高的实验：他们在通过化学遗传学(hM3Dq)操纵BLA星形胶质细胞的同时，在活体自由活动的小鼠头部，通过植入的GRIN透镜，利用单光子细胞级分辨率的显微镜，对大规模BLA神经元的钙信号(GCaMP7f)进行了长时间的追踪成像。
分析首先从神经元的反应特性入手。在正常的恐惧记忆提取阶段(F-Ret)，由于此前经历了条件化训练，一部分神经元会对声音(CS)产生特异性的兴奋反应。数据表明，在对照组中，有14%的神经元属于这种“条件化CS兴奋型”神经元。
然而，当星形胶质细胞的钙活动被hM3Dq抑制时，这一比例断崖式地下跌到了仅剩4%。与此同时，对声音表现出正向调制的神经元总比例也从13%显著降低到了6%。
但这仅仅是数量上的变化。为了更深层次地理解神经元群体是如何“表征”恐惧状态的，研究人员引入了主成分分析(Principal Component Analysis, PCA)。数据分析揭示了一个极具启发性的现象。在对照组中，声音刺激引发的神经元活动在由第一主成分(PC1)构建的空间中，划出了一条长长且动态变化的清晰轨迹。但当星形胶质细胞被抑制后（CNO组），这条PC1轨迹变得异常短促且缺乏动态变化。进一步的方差分析表明，神经元群体的活动失去了原有的复杂度和多样性，陷入了一个较低维度的状态空间。
这就好比一支原本能够演奏复杂多声部交响乐的庞大交响乐团，因为失去了指挥（星形胶质细胞的指导），各个声部的乐手变得动作单一、旋律单调，整个乐团的表现力大幅下降。
为了从信息论的角度量化这种表征能力的衰退，研究人员训练了一个基于神经元活动特征的群体解码器(population decoder)。结果显示，在正常的星形胶质细胞支持下，单个神经元承载的信息率约为0.31；而在星形胶质细胞被抑制后，这一数值下降到了0.20。这证明星形胶质细胞并没有彻底关闭神经元的放电，而是破坏了神经元对外部威胁刺激的“高保真”编码能力。
突触之外的守门人：调控向皮层的信号输出
恐惧记忆在BLA中完成表征后，如果要转化为可见的行为，就必须将这些信息传递给下游的效应脑区。前额叶皮层的边缘下区(prelimbic cortex, PL)是被广泛证实负责驱动恐惧行为的关键靶点。这就引出了本次研究的最后一块拼图：星形胶质细胞是否不仅在BLA内部改变了局部神经元的编码，还实质性地控制了信息向远端皮层的输出？
为了精准追踪从BLA投射到PL的特定神经元，研究人员运用了极具创意的交叉验证策略。他们在PL注射了一种逆行运输的光遗传病毒(Retro-hSyn-ChR2)，使得只有那些投射到PL的BLA神经元才会表达光敏感通道。同时，他们在BLA局部植入多通道微电极阵列(multielectrode array)，并结合光纤来标记特定神经元。与此同时，他们在小鼠的BLA星形胶质细胞中表达了CalEx（持久耗竭钙离子的泵）。
清醒动物的在体电生理数据展现了令人瞩目的反差。在对照组的正常小鼠中，当听到恐惧声音(CS)时，高达83%的光遗传标记的BLA-to-PL投射神经元表现出显著的兴奋反应。这说明恐惧信息的传递是极其高效和密集的。然而，在表达了CalEx，即星形胶质细胞的钙信号被长期阻断的小鼠中，这一比例断崖式地暴跌到了31%。不仅响应的细胞数量大幅减少，原本伴随行为状态变化的高频放电特性，在CalEx小鼠中也彻底消失了。
这一组数据犹如一锤定音。它不仅验证了BLA内部的编码异常，更清晰地展示了这种异常是如何阻断了整个大脑层级网络的信息流。星形胶质细胞就像是设置在BLA与前额叶皮层通讯光缆上的“守门人”。当它们的钙动态失去平衡时，即便神经元本身依然存在，记忆的提取信号也无法有效地跨越脑区传递，最终导致了宏观行为层面恐惧记忆表达的失败。
认知边缘的拓展
《自然》杂志刊载的这项研究，其价值远远超越了发现了一条新的脑内分子通路。它对生命科学和医学领域的启示是深远且多维的。
首先，在基础理论层面，它彻底终结了“神经元主宰一切”的单薄理论。由数十亿个星形胶质细胞构成的“云端网络”，通过其缓慢但广泛的钙波，主动参与着信息的计算、整合与存储。神经元提供速度和精度，而星形胶质细胞则通过化学信号网络，为神经元的计算提供上下文、状态信息和可塑性法则。
研究中揭示的星形胶质细胞异质性也是一个重大的突破。这意味着星形胶质细胞可能并不是无差别地给所有神经元释放相同的信号，而是存在特定的“星形胶质细胞印迹”(astrocyte engrams)。它们可能与特定的神经元印迹紧密耦合，形成一种高度结构化的双细胞类型记忆复合体。未来的神经科学研究必须升级为多细胞群体互作的高维视角。
其次，在临床医学层面，这项研究为攻克创伤后应激障碍(PTSD)、严重焦虑症和各种恐惧症等难治性精神疾病指明了极其广阔的新方向。目前针对这些疾病的药物研发，绝大多数依然将靶点锁定在神经元的递质受体上，面临着诸多瓶颈。
该研究的数据明确显示，情绪相关疾病的病理本质，极有可能是星形胶质细胞与神经元之间通讯网络失调导致的结果。如果我们能开发出特异性调控星形胶质细胞的药物，就可能在不影响正常神经电活动的前提下，温和且精确地“擦除”病理性的恐惧记忆，或者极大地促进消退学习的发生。
科学探索的迷人之处，在于它永远能够突破我们认知的边界。星形胶质细胞，这些在大脑夜空中闪烁的“沉默星辰”，一直默默地伴随并塑造着我们的每一次心跳、每一段回忆与每一场恐惧。如今，借由前沿技术的显微镜，我们终于开始听懂它们通过钙离子演奏的浩瀚乐章。理解记忆的全部真相，或许才刚刚开始。
参考文献
Bukalo O, O'Sullivan R, Tanisumi Y, Mendez A, Weinholtz C, Zimmerman S, Offenberg V, Carpenter O, Bhagwat H, Mosley S, O'Malley JJ, Lyons K, Fang Y, Goldschlager J, Ostroff LE, Penzo MA, Wake H, Halladay LR, Holmes A. Astrocytes enable amygdala neural representations supporting memory. Nature. 2026 Feb 11. doi: 10.1038/s41586-025-10068-0. Epub ahead of print. PMID: 41673152.
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