撰文|张树

　　编辑|老杜

　　一款中国抗癌新药，即将走上国际市场。

　　2019年11月14日，美国食品药品监督管理局（FDA）宣布：中国企业百济神州自主研发的抗癌新药“泽布替尼”（zanubrutinib），以“突破性疗法”的身份，“优先审评”获准上市！

　　这款首次获得FDA批准上市的中国本土原研抗癌药，预计很快就会在美国进行正式销售，它将用于治疗之前至少接受过一项疗法的成年套细胞淋巴瘤（MCL）患者。

　　人民日报对此评论道：泽布替尼成为第一个在美获批上市的中国本土自主研发抗癌新药，改写了中国抗癌药“只进不出”的尴尬历史。

　　01

　　科研与商业的结合

　　2018年7月，一部名叫《我不是药神》的电影火了，影片中反映的抗癌药是”天价药”，患者买不起、拖不起、买不到，以及仿制药的售卖、使用等问题，引发了全民关于生存困境与生命尊严的讨论。

　　国家总理直接批示了这部电影引发的舆论热议，要求有关部门加快落实抗癌药降价保供等相关措施。“抗癌药是救命药，不能税降了价不降。”

　　在公众印象中，抗癌药物的生产企业都在美国、瑞士、印度等国，在这个领域，鲜少看见中国本土企业的身影。事实上，多家中国企业在抗癌药物研发领域已布局多年，这次进入公众视野的百济神州便是其中的佼佼者。

　　2011年，时任北京生命科学研究院院长王晓东，联手拥有丰富管理运营经验的欧雷强（John V. Oyler），在北京创立了旨在“百创新药，济世惠民”的百济神州，立志研发出具有全球竞争力的中国抗癌创新药。

　　此次获得FDA认定的泽布替尼”（zanubrutinib）是一款布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）。

　　2012年7月，百济神州的BTK抑制剂开发正式立项，几个月后，百济神州就基于成药性、剂型、以及物理性质等特性选定了最终候选分子BGB-3111，这也是该公司做出的第3111个化合物。2013年4月，百济神州递交了专利申请。2014年5月，百济神州首先在澳大利亚递交了临床试验的申请。2016年，百济神州得到WHO确认，将BGB-3111正式命名为“zanubrutinib”。2016年7月，zanubrutinib在中国进入临床。2019年8月22日，FDA受理了泽布替尼的上市申请。

　　泽布替尼与BTK蛋白复合物晶体结构示意图

　　值得一提的是，仅仅用了两年多的时间，百济神州就实现了从Zanubrutinib立项到首例患者给药。

　　2018年12月，在美国血液病学会（ASH）年会上，百济神州公布了zanubrutinib治疗套细胞淋巴瘤的2期临床试验结果：在85名可评估的患者中，由独立评审委员会确认，有84%的患者得到了客观缓解（ORR），而完全缓解率（CR）达到了59%。

　　抗癌药的研发之路耗资不菲。成立至今，百济神州未实现盈利，2013年至2019年上半年累计亏损金额高达83.49亿元。

　　登陆港股市场时，王晓东曾对媒体表示，“扭亏时间虽不确定，但公司是以科学的方法不断研发新型抗癌药，相信未来会有更多的新药上市，总有一天能扭亏为盈。”

　　百济神州正在商业化方面寻求破局。2017年7月，百济神州与新基生物制药公司达成战略合作，获得了瑞复美、维达莎、凯素(Abraxane)三款全球畅销抗肿瘤药的中国市场独家授权，并全面接管了新基的中国商业运营团队。这三款抗癌药市场表现良好，2019年上半年收入同比强势增长111%，是百济神州当前的主要收入来源。

　　百济神州拥有深厚的技术实力，分布在全球的3000多名员工中，超过1000名属于临床技术开发团队。

　　商业回报和创业初衷并不冲突。“我真正创业的目的，还是希望能够把实验室里取得的成果，变成能够走进医院和家庭的产品，基于科学发展和社会需要结合的交叉点，希望能够为社会带来一些改变。”王晓东曾这样表示。

　　02

　　“和上帝对话的人”

　　百济神州的创始人之一王晓东的人生颇为传奇。

　　1963年，王晓东出生于湖北省武汉市，1984年毕业于北京师范大学，1991年获得德州大学西南医学中心生物化学博士。2004年，王晓东41岁，当选为美国科学院院士，成为改革开放之后中国大陆20多万留美人员中获此荣誉的第一人。

　　2003年4月，王晓东和耶鲁大学植物分子生物学家邓兴旺博士为北京生命科学研究所（“北生所”）第一任共同所长，2009年10月开始，王晓东担任北京生命科学研究所第二任所长。目前，王晓东还是中科院的外籍院士。

　　王晓东主要贡献是在细胞凋亡研究中做出一系列成果。细胞凋亡是在发育，生理和病理过程中一种至关重要的生命现象，此前人们对凋亡的了解仅局限于细胞学和遗传学层面。王晓东运用生物化学的知识和技术，揭示了细胞程序性死亡的凋亡通路，首次发现并阐明了线粒体作为凋亡控制中心的分子机理，把细胞凋亡由线粒体的上游调节和下游执行通路连接起来。

　　王晓东的研究成果，彻底改变了人类一直以来对于线粒体提供能量和代谢场所的传统认识，也是对半个世纪以来认为细胞内主要的细胞器及其功能已被发现的最大颠覆。他的发现，不仅更新了人类对于进化、发育等基本生命活动的认识，而且对于认知和治疗重大疾病如癌症、阿尔茨海默病症等都意义重大。

　　而且对治疗和了解重大疾病如癌症和阿尔茨海默症的发生都有重大意义。

　　科研之外，王晓东希望通过创业“为社会带来一些改变”。他的创业始于2004年，当时，他是美国得克萨斯大学西南医学中心的生物化学和细胞生物学家，他所在的中心系主任教导他们：“生物化学仅仅做研究是不够的，不光要发文章，还要做出能够在社会上有实际应用的成果。”这个提法启发了王晓东。

　　当时，王晓东和他的同事已经在诱导细胞凋亡上取得了一些研究成果，于是就顺理成章地想成立一家公司，他们去湾区找了一位投资人。随后，公司便成立了。一直到2008年，这家公司都未能获得足够好的发展，没多久，王晓东的第一次创业宣告失败。

　　有了失败的经验教训，当王晓东开启第二次创业创办百济神州时，颇为得心应手。百济神州致力于分子靶向药物和免疫肿瘤药物研发。

　　截至目前，百济神州已经有6款自主研发、正处于临床阶段的候选药物，其中3款药物已进入临床后期。同时，百济神州通过战略合作，取得了7款产品或在研药物的授权许可，包括已在中国上市的、由新基公司独家授权的三种药物在中国的商业化权益。

　　除此之外，今年11月1日，百济神州宣布与生物药巨头安进公司（Amgen）达成全球肿瘤战略合作关系，获得Amgen公司成熟肿瘤产品Xgeva（地舒单抗）、Kyprolis（卡非佐米）和双特异性抗体药物Blincyto（倍林妥莫双抗）在中国的开发和商业权利。另外，百济神州还将与安进在全球范围内针对实体瘤以及血液瘤共同开发后者的20款在研肿瘤管线药物。

　　王晓东很享受作为科学家的角色。“对科学家来讲，最幸福的时刻就是你经历了很多次失败以后，终于找到了正确的路，这样一个时刻就是你和上帝对话的时刻，发现了自然界的奥秘，这个秘密是只有你和上帝知道的，所以那时候我的快乐是无以言表的。”他曾这样说。

　　03

　　资本推手

　　百济神州是首个在纳斯达克和香港联交所双重一级上市的中国生物科技公司，2016年2月，它在纳斯达克上市；2018年8月，百济神州登陆港交所。

　　百济神州背后，站着多个实力雄厚的资本集团。本月月初，安进携27亿美元巨资与百济神州达成战略合作，是全球生物制药企业和中国生物制药企业之间迄今为止金额最大、涉及产品与管线药物最多的交易，也是全球生物制药领域迄今为止金额最大的一次股权投资。

　　除了安进，百济神州背后还站着中信产业基金、高盛集团、摩根士丹利、高瓴资本等巨头。高瓴资本是其中最坚定的支持者。高瓴是百济神州在中国唯一的全程投资人，参与和支持了百济神州创立8年以来共计7轮的融资。此次泽布替尼（zanubrutinib）获PDA批准，高瓴资本或将是最大赢家。

　　高瓴资本创始人张磊很看重百济神州。“目前，高瓴已经在中国投资600亿美元，大约500家企业。他说，虽然投资了许多明星企业，但是还没有一家所投的药品企业能够在全球药品行业类别中位居首列的，而百济神州可能成为第一家。”在亚布力中国企业家论坛第十九届年会上，他曾这样表示。

　　张磊是一名坚定的价值投资者，本科毕业于中国人民大学，后来赴耶鲁大学深造，师从耶鲁投资基金负责人大卫•史文森。2010年，张磊宣布耶鲁捐赠8888888美元，引发舆论讨论。近几年，张磊向人民大学捐赠数亿元。张磊有自己明确的投资理念，比如，“找到最好的公司，做时间的朋友”，“重仓中国，坚持价值投资”，“Think big，Think long！”。

　　“这是一个美国和中国科学家一起创业，美国基金和中国基金一起投资的例子。现在百济神州市值将近100亿美元，生物制药公司在4年内做到100亿是很罕见的，充分体现了人工智能、大数据生命科学的爆发力。”2018乌镇互联网大会期间，张磊曾对媒体阐述高瓴资本一路陪伴百济神州的意义。

　　最近几年，健康医疗、生物制药，已经成为高瓴资本布局的重要赛道，2018年是高瓴资本在这一赛道的收获之年。

　　2018年12月24日，高瓴资本长期投资的企业君实生物正式在港交所上市交易，上市前夕，君实生物旗下首个国产PD-1抗体药物特瑞普利单抗注射液获批上市；12月13日，高瓴资本长期投资的企业药明康德正式在港交所上市交易；11月20日，高瓴资本作为轮投资方之一的科望医药，正式递交了第一个临床产品的IND申请，这是新一代肿瘤免疫治疗的新突破；月15日,江苏恒瑞医药历时十年自主研发的生物制品创新药“硫培非格司亭”注射液正式全国上市。

　　此刻风头无两的百济神州，也曾在倒闭的边缘徘徊。王晓东曾对外透露，团队刚开始研发的四五个项目都失败了，企业最困难的时候，账上只有1万多块钱。

　　现在回想，王晓东说，“困难对我来说不是问题。我唯一感到难受的，是我们研发的新药不能让国内患者很快用上。”

　　好消息是，2018年8月、10月，百济神州向中国国家药品监督管理局（NMPA）递交了“泽布替尼”针对治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）与复发难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的新药上市申请，均被纳入优先审评通道。

　　参考资料：

　　1，《百济神州王晓东：我是一位佛系科学家》，高瓴资本；

　　2，《北京生命科学研究所所长王晓东：做全球最好的抗癌新药》,人民网；

　　3，《王晓东（Xiaodong Wang）简介》，中国科学院官网；

　　3，《张磊：中西合璧的投资推手》，FT中文网。