【云飞杂记】细菌传之群星璀璨

【云飞杂记】细菌传之群星璀璨
2021年05月12日 16:19 新浪网 作者 中国网

  千镒之裘,非一狐之白。——墨子

  巴斯德攻克蚕病,但他始终没有下定决心深入人类和动物疾病研究。面对神秘的医学迷宫,他感觉自己还未做好准备。

英国医生利斯特(图片源于网络,如有侵权请联系删除)

  19世纪60年代,英国医生利斯特异军突起。在格拉斯哥大学任教时,巴斯德关于发酵问题的研究让他心中突然一亮。微生物使葡萄酒变酸,变成粘稠的泥状物,这和伤口化脓很相似啊!如果是细菌造成伤口化脓,那么最好办法是在细菌进入伤口前将其消灭。利斯特用石炭酸做灭菌剂,建立了一套新的灭菌法。他在手术前认真洗手,确保器皿、敷料都做卫生处理,甚至在手术室喷洒石炭酸,因为他相信空气中存在很多细菌。结果手术后死亡率出现了明显的下降。据统计,从1861年到1865年期间,男性急诊手术后死亡率为45%,到1889年减少到15%。简直堪称奇迹。

  健客:石炭酸是什么啊?

  云飞:石炭酸是德国化学家龙格于1834年在煤焦油中发现的,学名:苯酚。利斯特让石炭酸首次声名远扬,而它与细菌和人类的爱恨情仇,以后慢慢说。

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  1867年,在著名的医学杂志《柳叶刀》上,利斯特发表了5篇文章,用一种新方法综合了他的研究成果:灭菌法。和塞麦尔维斯一样,利斯特也不得不面对同行的蔑视和嘲讽,但是疗效就在那里。1869年,他任爱丁堡大学临床外科学教授,很快世界各地都有医生来爱丁堡学习他的灭菌法。1877年,他任伦敦国王学院外科学教授,在伦敦,他公开演示灭菌外科实验,引起了医学界的浓厚兴趣,接受的人不断增多,手术室布置和外科技术发生了根本变化。1893年,利斯特被封为男爵,在英国医生中获此殊荣的,他是首例。1895年,他当选英国皇家学会会长。

  健客:和塞麦尔维斯相比,真是造化弄人啊!

  云飞:一方面塞麦尔维斯早于利斯特20多年,提出了灭菌法;另一方面利斯特的论文、演讲和演示使整个医学界承认灭菌法的重要性。也许历史亏欠塞麦尔维斯的加倍补偿给了利斯特。“莫以成败论英雄”,即使冷嘲热讽,即使众叛亲离,即使十面埋伏,即使身首异处,又怎样?

科赫(图片源于网络,如有侵权请联系删除)

  对细菌学做出卓越贡献的另一位著名科学家是科赫。科赫生于德国汉诺威州的克劳斯塔,1866年毕业于哥廷根大学医学系。毕业后,科赫入伍,作为军医参加了普法战争,战争结束后,在一个小镇当医生。1873年,这个地区发生了牛炭疽病疫情,他开始对这种疾病进行认真细致的研究。

  小镇没有图书馆,难以和同行沟通讨论。科赫唯一的“大型”研究设备,是他妻子送给他的显微镜。单枪匹马的科赫沉浸在自己的研究中。1863年,法国人达韦纳发表了一篇论文,提到了炭疽病可以牛传牛。科赫看到了这篇论文,他想弄清楚炭疽病是怎么牛传牛的。

  健客:炭疽病是什么病?好像跟恐怖袭击扯上过关系。

  云飞:炭疽病是由炭疽杆菌所致,人畜共患的急性传染病。人主要通过接触传播。2001年9月,美国发生炭疽攻击事件。据报道,数个新闻媒体办公室以及2名民主党参议员收到含有炭疽杆菌的信件。该事件导致5人死亡,17人被感染。

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  为了研究炭疽病的起因,科赫整夜待在实验室里,甚至几个星期都不迈出实验室一步,像着了魔似的废寝忘食。科赫在牛脾脏中找到了引起炭疽病的细菌,并且把这种细菌移种到老鼠体内,使老鼠感染炭疽病,又从老鼠体内重新得到了该细菌。这是人类第一次用科学的方法证明某种特定的微生物是某种特定疾病的病原。然而,科赫还想了解更多,他用血清成功培养了细菌。科赫发现,当环境不利的时候,这些细菌会在细胞里产生圆形芽孢。芽孢能抵御不良的环境,尤其是缺氧环境,而当周围环境恢复正常时,芽孢又变成了细菌。

  健客:听说他的妻子不堪忍受,离开了他。

  云飞:哎,都是礼物惹的祸!不得不说,这一点,巴斯德比科赫幸运。

  1876年,科赫公开了他的发现。在弗罗茨瓦夫,他进行了3天公开演示实验,证明了炭疽杆菌是炭疽病的病因,首次提出了杆菌-芽孢-杆菌的循环,在土壤中长期生存的炭疽杆菌芽孢,是造成炭疽病流行的罪魁祸首。同时,他还提出每种疾病都有特定的病原菌,而不是像学界之前所认为的,所有细菌都是一个种。同年,科赫发表了“关于炭疽病原学的报告”,这是历史上第一份全面记载细菌疾病的研究报告,第一次证明一种特定细菌引起一种特定传染病,开启了病原微生物研究时代。在科赫的研究报告刊登前不久,巴斯德发表了《啤酒研究》,展示了普法战争后,他的研究成果。一场“巨人的对决”就此揭开序幕。

  健客:等等,弗罗茨瓦夫不是波兰的吗?

  云飞:嗯,事关德国和波兰的百年纠葛。二战前,弗罗茨瓦夫是德国重要的经济文化中心,二战后, 根据《波茨坦协定》,割让给波兰,现在是波兰第四大城市、欧洲文化之都。弗罗茨瓦夫栖息于奥得河上,有数百座桥,是岛和桥构成的迷宫。德意志、波兰、捷克、犹太等民族均在这座迷宫里扮演过重要角色。老城有哥特和巴洛克风格的建筑,城中随处可见工业化兴盛和衰落的痕迹,令人抚今怀古、唏嘘感叹。

  在科赫的报告里,没有提到巴斯德的名字。是一时疏忽,还是有意为之?姑且相信科赫是无辜的。那时,他还是偏僻地方的小医生,细菌学知识全凭自学。他可能的确不了解巴斯德的工作,毕竟那些成果首先属于化学。除了研究领域不同外,还有语言问题。科赫基本不懂法语,在巴斯德关于炭疽病的论文发表之后,1877年7月15日,科赫在致科恩的信中说:“巴斯德关于炭疽杆菌培养的内容很有意思,我要是能读法语原文就好了!”其实,巴斯德的德语水平跟科赫的法语水平差不多。

  健客:科恩又是哪位?

  云飞:科恩是德国博物学家、植物学家,细菌学奠基人之一。1868年,开始研究细菌,他是第一个尝试对各种细菌进行系统分类的人。科恩以基本形态差异为基础,建立细菌分类,同时指出生物学、化学特性也是重要的分类依据。1870年,科恩创办了《植物生物学文稿》杂志,该杂志被称为“科恩文稿”。许多细菌学奠基性文稿发表于该杂志。1876年,已经成名的科恩协助当时的乡村医生科赫完成了关于炭疽病原学的报告,并推荐科赫到帝国卫生局任职。科恩认为细菌是一种植物,能导致传染性疾病。他最大的贡献之一是发现某些细菌(尤其是枯草杆菌)芽孢能耐高温,并具生殖作用。1885年,科恩获得了微生物界的最高勋章——列文虎克勋章。

显微镜下的杆菌(图片源于网络,如有侵权请联系删除)

  有些人说炭疽病的发现属于法国人,有些人则认为它属于德国人。事实究竟如何?据查,第一篇文章的作者是法国人海耶。1850年,他在文中提到:通过向一只健康的羊注入病羊的血液而使其患病。在病羊体内,“血液中有一种极细小物质,约相当于血球长度的两倍。这些物质没有任何自发运动”。然而,海耶不理解这些“细小物质”意味着什么呢?达维恩协助海耶,负责实验。他认为“细小物质”就是其他研究人员定义为“杆状体”或“微粒”的东西。达维恩确定:传播疾病的只可能是这种前人发现的微粒,并将其命名为“炭疽杆菌”。1855年,德国人伯兰德在文章中,讲述他在1849年秋天,从病死动物的血液中发现了一种杆状体。这一发现从时间上说要早于海耶。他说:“我完全不知道这些引人注目的神秘微粒来自何处,是何性质。它们存在于生命体的血液中,还是在动物死后才出现?是消化的产物,还是腐烂的产物?……它们具有传染性吗?来自疾病的宿主,还是与疾病无关?” 1856年,法国人德拉丰,把这些杆状体撒进盛满有机液体的小玻璃杯里,实现了人为培育,证明它们是有生命的。

  也许科赫的文章是个契机,燃起了巴斯德的兴趣,让他战胜了犹豫,带着一贯的激情和充沛的精力打开了新学科的大门。巴斯德的动力究竟是什么?后人也只能凭空猜测。或许是出于自尊心和爱国情感,或许是认定科赫没有说服力的直率信念?说到自尊心,因为他认为微生物对传染病的影响,应该是他发酵研究的必然推论,这是他的课题。结果这一理论却被一个名不见经传的年轻医生完成了论证,怎能不让他恼火?尤其这个医生还是德国人,来自他从战争爆发就深深仇恨的国度,这就让他更无法接受了。最后一点,他分析和指出了达维恩和科赫实验的缺陷。在他看来,这些实验是有争议的,不可能说服大多数认为疾病在人体和动物体内自然发生的医生和兽医。巴斯德在信中说:“按照达维恩和科赫……的做法,把一滴感染了炭疽病的血液混入水中,混入纯净血液中,混入血清或眼房水中,然后把混合液植入动物体内,造成动物死亡,这样做还是会让人对致病原因存疑。”因为无论是达维恩植入未经稀释的血液的做法,还是科赫植入有限稀释液的做法,都不能排除一种可能性,即致病因子存在于病血中,但并非炭疽杆菌,而是别的物质。

巴斯德(图片源于网络,如有侵权请联系删除)

  于是轮到巴斯德登场了。1877年初,他开始了艰难的工作。与科赫不同,巴斯德有自己的实验室,有自己设计的一套器材,尤其是有20年科研经验造就的精良技术。他可以无限地复制细菌,他也知道哪怕是稀释度很高的微生物,在有利的环境下也能轻易繁殖。对炭疽杆菌来说,这个有利环境就是尿液。他找了高师毕业的学生茹贝尔做助手,进行了一系列实验,证明仅有炭疽杆菌就能导致炭疽病。4月30日,他向科学院通报了实验结果。他采用了科赫的重复移植细菌的原则,但通过大量稀释,对科赫实验的不确定因素予以纠正。具体做法是,连续培养炭疽杆菌,每次做新的移植时,从前一次的培养液里只抽取一滴,滴入大约50毫升的新尿液中。稀释比例,第一次是千分之一,第二次是百万分之一,第三次是十亿万分之一。十几次之后,血液原液的比例已经微乎其微。血液中所有可能的成分,不管是红血球、白血球,还是任何性质和形状的细小粒子,要不就在环境改变时被摧毁,要不就在极端稀释后融入‘汪洋’,难寻踪迹。只有炭疽杆菌存活了下来,它在每一次的培养中都能大量繁殖。在最后一次稀释液中,任取一滴,仍然具有跟原液同等的威力,能轻易杀死一只兔子或是一只老鼠。因此证明,具有致病性的只能是炭疽杆菌。就这样,巴斯德给炭疽杆菌的病原学实验画上了圆满的句号。

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  《巨人的对决》的作者,法国分子生物学家、巴斯德研究院前院长施瓦兹和巴斯德博物馆名誉馆员佩罗说在法国往往会出现如此对话:

  “巴斯德和科赫?巴斯德我认识,但科赫是谁?”

  “科赫是德国人。”

  “他是谁?”

  “说到科赫杆菌,您想起什么来了吗?”

  “啊!结核杆菌!原来是他发现的啊!不过,怎么能把他和我们伟大的巴斯德相提并论呢?”

  ……

  巴斯德与科赫,细菌界两位巨人曾针锋相对,这种对立甚至扩展到了他们的合作者身上。许多激烈的对抗在口头上和书信中都留下了痕迹。正是普法战争,使巴斯德一改青年时代热切的亲德态度。而科赫呢,从一个不起眼的乡下医生一步一步攀上荣耀顶峰,却在与巴斯德的竞争中落于下风,令他不忿。人们可能会认为,这样的竞争将造成科学家之间的内耗,不利于他们出成果。但事实似乎恰恰相反,他们本人乃至法德两个学派的成就互利互补。而利斯特是巴斯德和科赫的朋友,不断为他们提供支持,对传播医学细菌学起到了决定性作用。如何面对死亡率极高的传染性疾病呢?

  欲知后事如何,且听下回分解。

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