1型肌萎缩症（DM1）是最常见的肌肉萎缩症形式，其特征是进行性肌肉消瘦和虚弱，并由异常重复的DNA片段转录成RNA的有毒分子。这些RNA分子没有传递基因转化为蛋白质的指令，而是在细胞中积累，扰乱了细胞机制。

　　雷特综合征（RS）是一种罕见的遗传神经系统疾病，影响大脑的发育方式，导致早期运动技能和语言的逐渐丧失。

　　在2022年6月29日的《科学转化医学》在线期刊上，加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员使用三维脑类器官——从模拟神经功能的干细胞中生长的自组织组织——来发现DM1和RS之间的基本相似之处，也许还有治疗机会。

　　加州大学圣地亚哥分校医学院细胞和分子医学教授、高级作家Gene Yeo博士的实验室研究员Kathryn Morelli博士说，我们转向模拟人类皮层发育的3D脑类器官，研究CTG重复扩张对神经元过程的影响。

　　“这是一个模型，可以从携带这些有毒RNA聚集物的真实DM1患者诱导的多能干细胞系中制作。它模仿子宫内皮层发育。

　　与其他类型的肌肉萎缩症不同，DM1患者通常表现出进行性的神经认知症状，其学习和社会障碍可能与自闭症谱系障碍相似。最近的临床数据显示，遗传DNA重复次数越多，症状出现得越早，疾病对中枢神经系统的影响就越大。

　　现代DM1治疗仅针对骨骼和心肌缺陷。Yeo及其同事的研究表明，针对RNA的CRISPR/Cas蛋白可以与活体细胞中的重复RNA结合，并与DM1小鼠模型骨骼肌中的疾病反向标志物结合。

　　Morelli说，仍然，缺乏人脑细胞模型限制了我们对有毒RNA如何导致认知症状的理解，并阻碍了开发有效整体疗法的努力。

　　在最新的研究中，研究人员将一种针对CRISPR/Cas的紧凑型RNA蛋白包装到病毒载体中，然后将其添加到DM1脑类器官中。他们发现，这些蛋白质破坏了有毒的RNA聚集物，科学家能够观察和控制一系列事件。

　　该团队专注于一个模型，其中有毒RNA捕获一类称为RNA结合蛋白或RBP的特殊蛋白质。Yeo说，在皮质类器官中，我们惊讶地发现另一种名为CELF2蛋白的RBP在谷氨酸能神经元中失调，这些神经元负责大脑中的兴奋信号。

　　Morelli及其同事使用实验室开创的增强交联和免疫沉淀技术，发现CELF2没有结合其正常靶点：甲基-CpG结合蛋白2（MECP2）通路中的基因，这些基因对神经元功能至关重要。导致MECP2正常功能丧失的突变会导致RS。

　　作者说，这些发现表明，DM1和RS的神经发育缺陷可能趋同。Morelli指出，正在进行临床试验，以评估N-甲基-d-天冬氨酸（NMDA）拮抗剂治疗RS患者的治疗潜力。NMDA受体被认为在控制突触可塑性以及介导学习和记忆功能方面很重要。

　　在DM1类器官中，Morelli发现NMDA拮抗剂逆转了该疾病的关键特征，这表明针对NMDA受体可能会改善年轻DM1患者的认知障碍，并大幅提高他们的生活质量。

　　合著者包括：Wenhao Jin、Shashank Shathe、Assael A。Madrigal，Krysten L。Jones，Joshua L.Schwartz，Tristan Bridges，Jasmine R。Mueller、Archana Shankar、Isaac A.Chaim，都在加州大学圣地亚哥分校；John W.斯坦福大学戴。