2026年诺贝尔生理学或医学奖授予了 Karl Deisseroth、Peter Hegemann 和 Georg Nagel，以表彰他们在光遗传学领域的开创性贡献。对于普通人来说，“光遗传学”听起来有些陌生，不禁会问道：这么高深莫测的技术什么时候才能用来治疗精神心理疾病？但其实它正在深刻改变人类对精神疾病的认识，并且已有相关成果开始进入临床，正要开始造福广大患者。
什么是光遗传学？
简单来说，光遗传学就是利用光来控制神经细胞活动。科学家通过基因工程技术，让特定神经元携带光敏蛋白。当这些细胞被特定波长的光照射时，就会被激活或抑制。由于这种控制可以精确到毫秒级，研究人员能够实时观察神经元活动变化及其影响，例如某些神经元的异常如何影响情绪和行为。因此，光遗传学被誉为神经科学领域最具革命性的技术之一。
长期以来，抑郁症、焦虑障碍和精神分裂症等疾病被认为与脑内功能失衡有关，但科学家始终难以回答一个关键问题：究竟是哪类神经元、哪条神经线路出了问题？光遗传学的出现，让研究人员第一次能够像操作开关一样精准控制特定神经元，从而找到精神疾病背后的“故障线路”。
如果把大脑比作一个市场，传统精神病学只能发现某种货物（神经递质）是否充足或积压，例如5-羟色胺、多巴胺等，但却不知道为什么会这样；而光遗传学则帮助科学家直接查看这些货物的生产及运输的哪些环节出了问题（环路异常）。这种研究视角的改变推动精神病学从“神经递质时代”进入“神经环路时代”。
在光遗传学时代诞生的突破性创新药
以抗抑郁药为例，过去几十年，抗抑郁药研发主要围绕5-羟色胺系统展开。但光遗传学研究发现，当科学家抑制前额叶、海马和杏仁核中的GABA能神经元时，实验动物会迅速出现兴趣下降、快感缺失和应激敏感等抑郁样表现；而重新激活这些神经元后，症状又能明显改善。这说明抑郁症不仅是“大脑兴奋不足”，更可能是大脑兴奋与抑制系统失去了平衡。这一发现直接推动了首个产后抑郁药Zuranolone的研发。研究者发现，产后抑郁患者体内一种天然神经类固醇水平明显下降，而这种物质能够增强GABA系统功能。随后，光遗传学进一步证明，增强相关神经环路活动确实具有快速抗抑郁作用。正是这些因果证据，让科学家确信GABA系统是值得开发的新靶点，并最终催生了这种新型快速抗抑郁药物。
光遗传学还帮助揭开了氯胺酮快速抗抑郁作用的秘密，帮助这一药物获得了新的适应证。氯胺酮原本是一种麻醉药，但医生发现部分患者在接受治疗后，情绪会明显改善。为什么一种麻醉药能够治疗抑郁症？光遗传学给出了答案。研究发现，仅仅激活内侧前额叶皮层中特定神经元，就可以复制氯胺酮的抗抑郁效果；而当这些神经元被抑制后，氯胺酮的疗效则显著减弱。这说明氯胺酮真正发挥作用的关键，不是通过“麻醉”大脑，而是在短时间内重塑大脑情绪调节网络。换句话说，它帮助那些“连接受损”的神经线路重新建立联系，从而让患者更快摆脱抑郁状态。
近年来备受关注的裸盖菇素的新生同样受益于光遗传学。很多人知道裸盖菇素提取自致幻蘑菇，曾被当成毒品使用，但科学家更关心的是它为何能够改善抑郁症状。光遗传学研究发现，裸盖菇素主要作用于表达5-HT2A受体的特定神经元，如锥体细胞，并通过重塑情绪调节网络发挥作用。这意味着它并非通过 “产生幻觉”改善抑郁，因此能够重新进入临床研究的阶段，顺利的话未来一两年内就能获批上市。
除了抑郁症，光遗传学还推动了精神分裂症治疗理念的革新。过去几乎所有抗精神病药都通过阻断多巴胺D2受体来发挥作用，虽然有效，但容易带来运动副作用。新型药物Cobenfy则代表了完全不同的思路。光遗传学研究发现，激活M1和M4胆碱能受体可以改善前额叶的信息处理能力，调节多巴胺释放，同时增强大脑对外界信息的“过滤功能”，从而减少幻觉和妄想。这些研究证明，即使不直接作用于多巴胺受体，也有可能实现抗精神病疗效，为精神分裂症治疗开辟了全新的方向。
展望未来
回顾近年来精神疾病创新药的重要突破，都遵循着类似的发展路径：从临床现象出发，通过神经科学研究发现潜在机制，再利用光遗传学验证关键神经环路，最终推动创新药物诞生。光遗传学本身并不是一种成熟的人体治疗技术，但它像一台能够“透视大脑线路”的显微镜，让科学家找到真正决定疾病和疗效的核心环路。
那么回到最初的问题，光遗传学距离真正造福患者还有多远？虽然目前它主要应用于实验室研究，距离直接用于临床治疗仍面临技术和伦理挑战，但它已经深刻改变了精神医学的发展方向。未来，脑机接口、人工智能和神经调控等技术的发展，精神疾病治疗可能不再只是调整神经递质水平，而是像修复电路一样精准修复异常脑网络。目前光遗传学最重要的意义或许不在于“用光治疗疾病”，而在于帮助人类第一次真正看清精神疾病背后的神经密码，但随着基因编辑技术的发展，也许有一天光遗传学也能直接作为治疗方式的一部分让大脑的修复更为细致。可以预见，这束照亮大脑深处的光，将继续推动精神医学走向更加精准、更加个体化的新时代。
参考文献 Chen I W, Papagiakoumou E, Emiliani V. Towards circuit optogenetics[J]. Current opinion in neurobiology, 2018, 50: 179-189. Muir J, Lopez J, Bagot R C. Wiring the depressed brain: optogenetic and chemogenetic circuit interrogation in animal models of depression[J]. Neuropsychopharmacology, 2019, 44(6): 1013-1026. Fuchikami M, Thomas A, Liu R, et al. Optogenetic stimulation of infralimbic PFC reproduces ketamine’s rapid and sustained antidepressant actions[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2015, 112(26): 8106-8111. Grieco S F, Castrén E, Knudsen G M, et al. Psychedelics and neural plasticity: therapeutic implications[J]. The Journal of Neuroscience, 2022, 42(45): 8439-8449. Moehle M S, Pancani T, Byun N, et al. Cholinergic projections to the substantia nigra pars reticulata inhibit dopamine modulation of basal ganglia through the M4 muscarinic receptor[J]. Neuron, 2017, 96(6): 1358-1372. e4. Lau C H, Xia Q, Liang Q, et al. Opto-CRISPR technologies in translational neuropharmacology[J]. Neuropharmacology, 2026: 111185.
来源：蒋江灵（上海市同济医院精神医学科，主治医师，讲师，硕士生导师）
