编者按：本报告由生命资本苏衡博士原创，动脉网授权首发。
谈起耐药性细菌，一般人也许觉得离我们还比较遥远。但实际上，耐药性细菌的全球性威胁已经是山雨欲来，寻找有效的新对抗手段迫在眉睫。从去年年末到今年年初，在噬菌体抗感染领域连续发生了三例大型的合作交易：
Locus Biosciences以$8.18亿授权强生开发及商业化其工程化噬菌体技术平台及管线；
Bioharmony Therapeutics与勃林格殷格翰签订了总价值约$5亿的噬菌体裂解酶在研产品授权协议；
iNtRon Biotechnology也与Roivant达成了总价值$6.67亿的一噬菌体裂解酶药物的授权，令人不禁对噬菌体刮目相看。
噬菌体有可能从耐药性细菌中解救人类吗？
它究竟是何方神圣？
该领域的研究目前到了什么阶段？
有哪些投资机会和投资逻辑？
本文将为读者一一道来。
抗生素在细菌耐药性面前陷入僵局
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细菌耐药性对人类健康造成巨大挑战
青霉素在二战期间的发现和临床应用，标志着人类对抗细菌感染步入了抗生素时代。青霉素和随后出现的头孢类、四环素类、大环内酯类、碳青霉烯类等各种类型的抗生素在帮助人类对抗细菌感染性疾病方面立下了赫赫战功。迄今为止，仍然是人们治疗感染的重要手段。
然而，细菌在抗生素的选择压力下会通过突变产生耐药性。由于传统抗生素的多年使用，近年来，细菌耐药日益成为全球范围的公共健康问题。尤其是细菌间的耐药基因传递导致了多重耐药菌甚至超级细菌的出现，使人类面临着无药可用的不利局面，严重威胁着人类的健康。
据2016年英国政府的一份报告显示，目前每年因细菌耐药造成约70万死亡病例，如果不加以控制，到2050年这一数字将攀升至1000万，与目前每年死于癌症的人数相当。另一份美国的2013年的报告显示，单单在美国，每年患上因耐药性细菌导致的严重感染的人数高达200万人，导致的直接医疗支出高达200亿美元。
下图来自RAND的一份研究报告（图中人口单位：百万人），报告预计按目前医疗水平，到2050年，细菌抗生素耐药率将提高到14%，全球感染上多重耐药菌的人数将高达4.44亿人。对有效的治疗手段的需求已经刻不容缓。
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新型抗生素研发困境重重
面对日益严峻的细菌耐药威胁，人们也在积极投入新型抗生素的开发，然而新型抗生素的进展并不如人意，尤其是进入21世纪以来，新型抗生素的研发进展趋缓。据统计，21世纪10年代在美国新上市的抗生素数量陷入新低，仅为9个，不到20世纪80年代或90年代获批数量（分别为29个和23个）的一半。更严重的是，这些上市药物的市场表现大部分不如人意，除了达托霉素等少数成为重磅药物外，大部分药物的市场表现十分平庸，这严重打击了人们研发新型抗生素的积极性。
新型抗生素回报有限，开发陷入低谷的原因是多方面的。
一方面，大部分新药的处方量很低，且没有相匹配的高定价：从保护新药的角度看，为避免细菌对新药产生耐药性陷入无药可用的局面，新药往往在临床最后一线使用，因此使用量远小于一线用药。而新药的研发成本高达数亿美元以上，为收回新药的研发成本，研发企业只能将新药给予高定价。但在目前医药主流国家的支付环境下，抗生素的高定价难以获得支付方的支持，这反过来又限制了新药的处方量。
另一方面，新型抗生素解决临床问题的能力其实比较有限，原因在于：在细菌耐药性出现前，由于将出现的耐药机制不明，人们难以提前进行新药研发。而在细菌出现耐药性变异后，新药均需要数年的时间完成从立项到上市的全流程。这种研发周期的滞后性造成新药永远在追赶细菌变异的脚步，实际上并不能充分满足临床治疗的需求。
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解决细菌耐药性或需另辟蹊径
从上述的分析，能解决目前临床问题的理想抗菌药应具有以下特点：
（1） 适应症人群大，最好能一线使用。广泛的使用人群能降低药品高定价的压力，这不仅容易获得支付方的支持，甚至能由患者较容易地承担而无需完全依赖医疗保障系统；
（2） 临床效果卓著，较原有治疗方案能显著降低感染的死亡率。如果是作为临床一线用药，最好还能有效预防耐药性感染的出现，这样不仅能起到降低死亡率的效果，还能有效降低因治疗耐药性感染而产生的高额医疗支出；
（3） 具有独特的杀菌机制，药效不受目前细菌耐药机制的影响（无交叉耐药）。同时细菌不易发展出耐药性，或是在耐药性出现后可以快速发展迭代予以克制；
（4） 具有成本比较便宜、易于保存和使用等特点。
以上第三个特点是传统抗生素所难以提供的，因此目前科学家们也在积极研究抗菌肽、噬菌体等完全不同于传统抗生素的新型抗菌手段。其中，噬菌体作为一种天然存在的细菌克星以及其一系列特性，使其再度受到人们的密切关注。
噬菌体有望成为对抗耐药性细菌的新武器
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细菌的天敌
噬菌体（becteriophage，phage）是能感染细菌、真菌、放线菌或螺旋体等微生物的病毒的总称，随着细菌进化了亿万年，是细菌的天敌。噬菌体可存在于多种生态环境中，种类繁多，数量多达1031，约为细菌数量的10倍。
噬菌体可分为烈性噬菌体和温和噬菌体（也叫溶原性噬菌体）。烈性噬菌体是指凡在短时间内能连续完成噬菌体裂解周期而实现其繁殖的噬菌体。烈性噬菌体进入菌体后就改变了宿主的性质，使之成为制造噬菌体的工厂，大量产生新的噬菌体，并通过释放裂解酶导致菌体裂解死亡，同时释放出大量的新噬菌体去感染更多的宿主菌。
温和噬菌体是指凡吸附并侵入细胞后，噬菌体的 DNA 只整合在宿主的核染色体组上，并可长期随宿主 DNA 的复制而进行同步复制，在一般情况下不进行增殖和引起宿主细胞裂解的噬菌体。目前具有抗感染实用价值的噬菌体均属于烈性噬菌体。温和噬菌体不能杀灭细菌，相反地，可能会起到帮助耐药基因传递的作用。
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独特的杀菌机制
每种噬菌体通过对细菌表面的特定受体进行识别，特异性地分辨出所针对的细菌类别，对其进行侵袭（包括烈性噬菌体和温和噬菌体）及杀伤（仅指烈性噬菌体）。烈性噬菌体的裂解周期包括吸附、侵入、增殖、装配、裂解（通过产生裂解酶来实现）等五个环节（见下图），实现自身的复制和对目标细菌的裂解。噬菌体裂解细菌的过程十分高效，据研究，从一个噬菌体开始，在经过4个裂解周期后，能裂解多达数十亿个宿主细菌。
细菌固然有可能产生对噬菌体的抵抗性，但这些抵抗性在机制上与传统抗生素的耐药性完全不同，——一般而言，细菌有可能通过Crispr/Cas9等途径排除噬菌体的基因，或者改变表面受体的类型使噬菌体无法识别等机制产生对噬菌体的抵抗性——因此，噬菌体与抗生素两者无交叉耐药。
此外，噬菌体对不带有所针对受体的细菌类别及真核细胞没有伤害，对人体细胞具有高度的安全性。
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悠长的应用历史
从首次发现到现在，噬菌体的研究和应用已经经历了上百年的历史。噬菌体的发现可追溯到1896年，英国细菌学家Hankin在印度的河流中发现了有抗菌活性的物质。这种物质是可过滤的、热不稳定的，并发现它限制了霍乱病的流行。
1915年，英国微生物学家Frederick Twort报道，在研究牛痘病毒时，发现存在某种物质，能通过微孔滤器并摧毁培养的细菌。他用简短的笔记的形式公布了这一发现，但是在当时并没有引起人们的重视。
随后在1917年，加拿大的Félix d'Herelle在法国巴斯德研究所中又独立地发现痢疾杆菌噬菌体。随后d'Hérelle进行了大量的研究，同时尝试利用噬菌体治疗人体细菌感染，取得了很大的成就，多次获得诺贝尔奖提名（但最终未获奖）。
步入20世纪20年代，人们开始积极使用噬菌体治疗各类细菌性感染。尽管当时人们对噬菌体的杀菌机制并不了解，仍然取得了一定的成功。20世纪40年代是噬菌体研究的重要时期，这个时期主要关注噬菌体的吸附、侵入、复制、组装、释放这一系列由亲代到子代的生命周期的研究，人们对噬菌体的杀菌机制逐渐有了深入的了解。
然而，青霉素在二战期间的发现和临床应用，改变了人类对抗细菌的历史进程。在当时，抗生素治疗不仅有效性突出，其广谱性也使人们在用药前无需做严格的菌种鉴定。抗生素的这些优点使它迅速占据了抗菌舞台的中心，使得西方科学家们逐渐丧失了使用和研究噬菌体的兴趣。
而相反的，由于隔离于西方抗菌素技术的发展，俄罗斯科学家们持续发展噬菌体疗法。在二战期间，苏联主要使用噬菌体治疗士兵的多种细菌性疾病，如痢疾及坏疽。2012年出版的一本专著《A Literature Review of the Practical Application of Bacteriophage Research》覆盖了相关文献。延续到了今天，在许多东欧国家仍有比较广泛地使用噬菌体，例如格鲁吉亚等国还有主要的噬菌体治疗研究所。
抗生素自研发以来，一直被认为是预防和治疗细菌病的有力武器。但是近年来，由于对抗生素的使用缺乏管制，药物大量滥用，致使多种致病菌产生耐药性，药物的治疗效果显著下降。并且由于细菌耐药基因的相互传递，耐药菌的耐药谱也在不断的扩大，出现了多重耐药菌甚至超级细菌。
与此同时，如前所述，新型抗生素数量的显著下降，也令人们的抗菌武器库捉襟见肘，助长了耐药性细菌感染的威胁。除此以外，人们也发现抗生素的使用有可能造成肠道菌群紊乱，引发炎症性肠病和艰难梭菌感染等致命性疾病。新抗菌手段的需求迫在眉睫。
在这种情况下，噬菌体作为治疗细菌感染的手段，重新引起了西方科学家的关注和积极探索，一些噬菌体的成功临床应用个案被陆续报导。例如2012年，美国康涅狄格州报导了一起利用噬菌体治愈顽固性胸腔感染的例子。2016年，加利福尼亚大学圣地亚哥分校（UCSD）报道了一起利用噬菌体治愈鲍曼不动杆菌感染者的例子，且随后同一团队还陆续治愈了5个感染患者。
这些案例取得的积极结果，增强了人们对噬菌体疗法的信心和期望。不可忽视的是，在这五六十年间，多种学科和工程技术均取得了长足的发展，人们对噬菌体的治疗机制有了清晰的了解，并克服了噬菌体表征、生产、质控、保存方面的一系列挑战，这些都为噬菌体在医疗领域的标准化使用奠定了良好的基础。
额外值得一提的是，即使在美国，噬菌体用于食品处理也已经有十多年的历史，主要用于李斯特菌等致病菌的杀灭，具有效力高、无残留等突出优点，其安全性得到了长时间使用的验证。
噬菌体的特点和临床应用潜力
根据噬菌体的特性及目前的研究，科学家们认为，与传统的治疗方案相比，噬菌体杀菌方案具有用量少、效力强、特异性高、副作用低等特点，具体总结于下表左列。这些特点不仅使噬菌体在对抗耐药性细菌方面有显著价值，同时也有助于避免对正常细菌的杀伤，不致造成菌群紊乱并引起一系列问题，其临床应用价值总结于下表右列。
正是由于噬菌体展现了这些优异的特性和巨大的应用潜力，无怪乎强生、勃林格殷格翰等国际著名药企对它另眼相看，不惜投入重金也要在这个领域占据一席之地。
噬菌体药物的研发和监管在国外迅速发展，国内有待迎头赶上
由于噬菌体属于微生物，具有一系列不同于传统药物的特性，因而传统药物的研究方式和监管路径并不适用于噬菌体药物，客观上也成为了噬菌体疗法发展的主要障碍。故在讨论噬菌体疗法的研发进展的同时，也有必要对不同国家地区的监管政策作深入的了解。
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国外：监管部门积极配合，研发企业活跃
在这里，我们主要讨论监管严格的欧美国家的业界进展。
在美国，FDA于2016年5月，允许了第一个体表给药的噬菌体疗法的临床试验。2019年1月，允许了第一个静注给药的噬菌体疗法的临床试验。这两个事件标志着世界最大医药市场的监管路径已经开放。由于噬菌体药物的特殊性和历史安全性，FDA无需企业在申报临床时提交噬菌体药物的药代动力学和毒理实验研究资料。特别地，据2017年FDA召开的关于噬菌体疗法的研讨会的记录显示，FDA有可能在考虑将噬菌体药物纳入到类似于疫苗的监管方式中，即允许产品在必要时（如：耐药性出现时）进行一些噬菌体组成的增改而无需重新进行临床试验及申报。
如果上述监管方式最终实现的话，噬菌体将较传统抗生素具有一个巨大的优势——成为一个可以迅速进化的药物，以对付对原有配方产生耐药性的细菌。此外，除常规监管途径外，FDA已多次给予噬菌体药物用于紧急情况下（compasionate use）的临床使用的绿色审批通道。
在欧洲，EMA认为现有的任何药品的监管路径均不适用于噬菌体疗法，需要为噬菌体疗法制定较为独特的监管路径。但总体上，欧洲对于噬菌体的态度较为开放和乐观。欧盟此前已经资助了一个跨国家的噬菌体疗法多中心临床研究计划（Phagoburn计划），法国、比利时和荷兰的科学家也进行过感染大肠杆菌和绿脓杆菌的烧伤患者的噬菌体治疗临床试验。
从2015年6月EMA召开的噬菌体治疗应用研讨会上可以看到，EMA强烈鼓励药品开发商和监管当局要就监管框架如何支持和提供适当的灵活性来界定将要进行的噬菌体试验和研究进行持续对话，以帮助证明噬菌体疗法的安全性和有效性，并在临床实践中予以引入。会上也同样讨论了将噬菌体药物纳入到类似于疫苗的监管方式中。
由于监管路径相对清晰、开放和沟通机制的完善，在国外已有相当数量的噬菌体或噬菌体裂解酶（属酶类生物药，监管路径相对清晰）领域的活跃研发公司。部分代表性公司的名称、主要管线及研发阶段、融资/合作信息总结于下表，其中也包括了文章开头提到的Locus Biosciences、iNtRon Biotechnology和Bioharmony Therapeutics三家公司：
由上表可见，国外噬菌体公司的治疗领域覆盖相对广泛，包括皮肤感染、胃肠道感染和系统性感染等多个感染领域。并且公司很多公司在融资、合作等领域非常活跃，持续受到投资方和大型药企的关注。
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国内：监管路径不清晰，研发企业相对较少
相对而言，由于国内噬菌体药品监管法规尚未完善，目前尚无噬菌体疗法的临床试验在国内开展。与之相对的，据公开信息，国内目前仅有菲吉乐科、大连汉信、上海高科等少数几家企业在进行人用噬菌体药物的开发，且除了菲吉乐科外基本无披露研发进展。这几家公司的基本情况列于下表中：
随着中国加入ICH，以及在监管方式逐渐向欧美国家接轨的趋势之下，预计在不久的将来，CDE会出台与国外监管方式类似但又符合国内情况的监管路径，期望届时国内人用噬菌体药物的研发会进入一个活跃的新阶段。
噬菌体有丰富的技术及应用发展方向
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噬菌体鸡尾酒制剂
噬菌体具有严格的宿主特异性，这是噬菌体治疗的优点，但过窄的抗菌谱导致在使用前需要对细菌进行检验，并且可能会增加细菌耐噬菌体出现的频率，这在较大程度上限制了噬菌体的临床应用，在单种噬菌体制剂上体现得尤为明显。而将多种具有不同抗菌谱的噬菌体制成混合制剂（即鸡尾酒、Phage cocktail）可以很好地扩展产品的抗菌谱。在格鲁吉亚的Eliava噬菌体治疗中心和波兰的Wroclaw市的噬菌体治疗中心，噬菌体鸡尾酒疗法已被应用了数十年。其中Eliava治疗中心的鸡尾酒制剂平均每8个月变换更新一次，以保证疗效的有效性。与此同时，近年来也有许多基于鸡尾酒疗法的动物实验和临床试验被报道，大部分试验结果显示该种应用噬菌体的方式克服了单种噬菌体抗菌谱窄的劣势，并可降低细菌耐药出现的频率，具有较好的应用价值，是目前噬菌体治疗的主要发展方向之一。
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与抗生素联合使用
噬菌体与抗生素具有完全不同的杀菌/抑菌机制。据大量文献报道，两者联合使用能产生协同效应，能恢复耐药菌对抗生素的敏感性，且能减少耐药菌产生的几率。在多个动物实验上的结果显示，接受噬菌体/抗生素联合治疗的感染动物其存活率远优于单用抗生素的动物。这些发现提示与抗生素联合使用可能是更合适的噬菌体运用方式。同样重要的是，比起单用噬菌体，这种使用方式比较不依赖在用药前对菌种进行鉴定。此外在临床试验方案的设计上，该种用药定位可能更易获得监管部门和医疗机构的认可。
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基因编辑噬菌体
近年来，随着分子生物学、测序、基因编辑等技术以及各种组学技术的飞速发展，人们对噬菌体的认知不再局限于形态学观察和简单的生化特性鉴定，而是可以从遗传学水平上全面解析、编辑甚至合成噬菌体。目前，已有多种技术如CRISPR-Cas、BRED和YAC可以实现噬菌体的编辑。对噬菌体的遗传学改造可以改变或扩展噬菌体的宿主谱，也可以赋予噬菌体多种特性，包括控制复制和裂解的速度以控制细菌内毒素的释放、增强噬菌体在生物循环系统中的存活能力等等，对噬菌体疗法来说是如虎添翼。然而，受限于各国对转基因技术的态度不一，基因编辑噬菌体在某些国家地区的监管路径和医疗接受方面可能会遇到一些挑战，或至少需要一些额外的支持性数据。同时，由于对基因编辑噬菌体逃逸到环境中可能产生的后果存在不确定性和顾虑，也意味着它们在使用上可能会受到更严格的监管。
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应用噬菌体的活性物质，如裂解酶
在感染末期，噬菌体通过裂解酶裂解宿主菌，是噬菌体实现杀菌作用的关键环节。内溶素（endolysin）是目前研究和应用最多的一种噬菌体裂解酶，可特异性作用于细菌细胞壁。与噬菌体相比，裂解酶具有不可增殖，易于定向给药、较小细菌抗性等差异点，同时作为生物大分子，其监管路径相比噬菌体更为明确。近年来，内溶素已被用于多种细菌感染的防治。随着对裂解酶结构和作用机制的深入研究以及修饰技术的进步，裂解酶也有望成为噬菌体一种极有价值的应用形式。
噬菌体药物行业的投资建议
综上，随着全球耐药性细菌的威胁愈演愈烈，噬菌体作为一种发现已久的非主流的细菌感染控制手段，正逐步回归到人们的视线中，成为有望对抗这种威胁的有力手段，噬菌体疗法研发公司也有望成为接下来的投资热点。纵观国内外专注于噬菌体疗法的公司，尽管技术路线和治疗领域各有不同，但由于噬菌体研发公司往往具有平台性质，可以依托噬菌体库或编辑技术拓展管线和适应症。基于此，我们认为具有以下产品定位、开发策略、能力和资源的公司，有显著的投资价值并有望在该赛道的竞争中脱颖而出。
（1） 以标准化产品进行开发。我们认为，相对于个性化噬菌体治疗，首先，标准化产品的监管路径会更加正规和顺畅。其次，标准化产品便于针对更为广泛的病人人群，有望成为二线甚至一线治疗方案，有助于利用规模效应降低药价，增加药物的可及性，有利于产品的商业成功；而相反地，个性化治疗由于经济型、可及性及时效性等因素，往往只能定位于危急情况用药，从患者人群和商业回报的角度来说具有巨大的劣势。
（2） 对临床需求发掘的能力并选择合适的适应症。例如，针对院内感染的需求进行产品开发或许是现阶段较有价值的开发方向之一，包括皮肤软组织感染、呼吸系统感染、手术相关感染等。主要原因是，院内感染数目前居高不下，据统计美国每年有200万起医院感染，英国每年10万起医院感染，中国每年发生400万次感染，严重影响患者疾病的预后、增加患者的痛苦及医务人员工作量，严重的导致患者死亡，同时还造成了巨大的经济损失（数十亿至数百亿美元）。其次，院内感染是耐药性细菌感染的高发地，院内复杂的卫生环境和治疗手段，较容易出现多重耐药菌和严重继发性感染。因此针对院内感染进行开发具有显著的临床价值、经济价值和社会效益。当然，噬菌体的应用场景不限于此，公司需要有能力发掘最有价值的临床需求，根据临床需求来设计产品。
（3） 临床需求与产品设计开发相结合的能力。如前所述，噬菌体疗法在欧美主流医药市场的实践还比较早期，此前的疗效证据更多是在临床个案层面，在这些案例中噬菌体的使用方式也非常原始。要将噬菌体疗法变成一个真正有价值的产品，需要对临床需求与产品设计如何结合有很好的理解，并在工艺、制剂等方面有独到的技术将其实现。例如治疗皮肤感染可以采用长效体表给药的制剂，治疗呼吸道感染则应该采用吸入式制剂等。这对团队在临床需求理解和产品设计开发等方面提出了高要求。
（4） 对噬菌体的工业化生产和质量控制富有经验，尤其是作为标准化产品进行开发时。这是因为噬菌体是一种微生物，其生产方式与化学药、蛋白药均有很大不同，质量标准也完全不能套用其它药物的标准。而当作为规范化的药物使用时，其质量和质量体系是必须要得到监管部门认可的。这需要公司不但要有规模化生产的能力和经验，更重要的是，针对监管部门可能提出的质量指标要求进行生产和质控技术的调整和升级。当然，还有控制合理的生产成本。
（5） 规范化临床开发。产品的适用人群及临床价值，与临床方案的设计及结果息息相关。要真正体现出噬菌体药物的价值，以上述标准化产品治疗院内感染的开发方向为例，公司可以考虑采用噬菌体与标准治疗手段联合应用vs标准治疗手段对比的方案，在随机、对照、双盲试验中取得感染痊愈时间、存活率等疗效硬指标方面的显著性优势，成为说服监管部门和医疗机构采用产品的有力证据。
（6） 对于国内公司来说，产品申报建议走国际化路线，利用国外，尤其是美国FDA相对开放、清晰的监管路径推进产品的临床开发，尽早达到产品的临床POC里程碑。由于目前国内监管路径尚不清晰，这样的申报策略可以在不耽误产品开发进度的情况下，待国内监管路径明确后，利用国外研究数据迅速推进在国内的开发。
（7） 平台技术具有深厚积累。对于使用天然噬菌体进行药物开发的公司来说，庞大的鉴定、分类过的噬菌体库及高效的筛选方式有助于快速发现对治疗有效的噬菌体；对于使用基因改造噬菌体的公司来说，则需要其对改造的设计和实现等方面有深厚的理解和实践。当然也可以是例如公司在裂解酶的分离、鉴定等方面有深厚的积累。这样一方面，公司能源源不断地针对临床需求产生更多有价值的产品。另一方面，在开发进度领先的产品到达重要的研发里程碑后，平台技术的价值能因为被成功验证而迅速提升。
（8） 丰富的临床和监管经验和资源。固然，噬菌体药物目前还没有上市产品，因而业界尚未有成功开发过噬菌体产品的人才，但若团队成员拥有其它药物开发和注册的丰富经验，并拥有丰富的临床专家资源和监管沟通渠道，将能帮助产品克服临床和监管方面的不确定性，铺平产品的上市道路。
在此，我们对国内噬菌体药物行业的前景有比较积极的预期。也希望和欢迎对这个赛道感兴趣的朋友与我们多交流，共同推进行业的发展。
