胃不舒服，长期吃PPI，会有什么副作用吗?

　　近期，加拿大麦吉尔大学的Laurent Azoulay领导的团队，以组胺2受体抑制剂的使用为对照，发现质子泵抑制剂（PPI）的使用和结直肠风险增加不相关。

　　但，质子泵抑制剂的使用时长，与结直肠癌风险增加相关。例如，使用2年-4年以上，与结直肠癌风险增加45%相关；使用超过4年，与结直肠癌风险增加60%相关。

　　这项研究成果发表在《英国医学期刊》旗下的Gut上[1]。

　　文章封面截图

　　众所周知，质子泵抑制剂在胃病治疗中广泛使用，其适应症包括消化性溃疡、胃食管反流、Barrett食管病[2]。有研究表明，质子泵抑制剂被滥用，没有适应症时也在用，或使用周期过长[3]。

　　也有一些观察性研究指出，质子泵抑制剂的使用和一些长期的不良结局有关，比如消化道的恶性肿瘤[4]。背后的机制可能是，使用质子泵抑制剂时间过长会导致高胃泌素血症[5]。高胃泌素血症在体外实验中可以促进正常肠细胞、结直肠癌细胞的增殖[6]。

　　尽管动物试验表明高胃泌素血症会导致腺瘤（腺瘤可能会进展为结直肠癌）[7]，但人群研究中，质子泵抑制剂与结直肠癌的风险关联不一致，各个研究结果矛盾。这可能是因为在研究方法上有缺陷，有适应症的混杂，研究对象的入排标准不合适等，导致结果是虚假的关联，或是被夸大的关联[8,9]。

　　基于现在人群研究中的结果不一致结果，研究者计划通过合理的研究设计，将质子泵抑制剂和另一种抑制胃酸的药物（组胺2受体拮抗剂）做比较，验证质子泵抑制剂是否与结直肠癌风险增加相关。

　　Azoulay和她的同事们利用英国临床实践研究数据链（CPRD）开展了一项含有对照的队列研究。

　　研究一共纳入约120多万质子泵抑制剂使用者，和接近30万组胺2受体抑制剂使用者，中位随访随访时间为4.9年。所有参与者入组时，都要求年满18岁，在进入队列前至少有1年的医疗记录。

　　为了排除混杂，研究也排除了一些人群入组，如患Zollinger-Ellison综合征（一种罕见的质子泵抑制剂适应症）、囊胞性纤维症（可能会增加早期结直肠癌的风险）。研究也排除了有结直肠癌病史，和一些罕见的遗传性癌症综合征（如家族性腺瘤状息肉）的病人入组。也规定入组参与者必须有1年以上的随访期。

　　研究的入排流程图

　　入组时间从1990年1月1日开始，2018年4月30日结束，随访期于2019年4月30日结束。

　　校正后，研究者发现，相比组胺2受体抑制剂，以任何形式使用质子泵抑制剂，都与结直肠癌的发病不相关（风险比为1.02, 95%置信区间为0.92-1.14）。两种药物的两个暴露组，结直肠癌的累积发病率大致相同。

　　质子泵抑制剂使用和组胺2受体抑制剂相比，与结直肠癌关联的原HR（风险比）值和校正后的HR值

　　补充的分析表明，质子泵抑制剂的使用周期和使用剂量增加，与结直肠癌的风险增加相关。质子泵抑制剂治疗开启后，经历的时间长，与结直肠癌的风险增加相关。累积使用4年及以上质子泵抑制剂，与结直肠癌风险增加60%相关。

　　此外，使用大于等于29200mg奥美拉唑或相当的剂量，与结直肠癌风险增加58%相关。

　　为了预估在一定时间内，多少人暴露于质子泵抑制剂会有一个人受到危害，研究人员又开展了NNH（number needed to harm）分析。结果表明，与组胺2受体抑制剂相比，5年随访期内每5343人暴露于质子泵抑制剂，会使一个人患结直肠癌；10年随访期内是792人。

　　两者关联的总结

　　另外把结直肠癌细分为结肠癌和直肠癌后，风险关联也没有改变。

　　研究者也发现，质子泵抑制剂和结直肠癌风险的关联受性别的影响，女性使用质子泵抑制剂，与结直肠癌的风险增加22%相关联，而这个关联在男性中不显著。之前考虑到的其他因子，年龄、炎性肠病、胃肠息肉和阿司匹林使用对两者的关联影响不显著。

　　这个研究的结果和之前部分研究的结果一致。和另一部分研究不一致的原因，可能是方法学上的差异。之前有的研究没有把组胺2受体抑制剂当做对照，把质子泵抑制剂使用者和一般人群比，可能会造成该药和癌症的虚假关联。之前的研究还有一些潜在的偏倚，比如：治疗时间长度带来的偏倚；研究对象入组时间和服用第一剂药的时间有间隔，而计算时未考虑带来的偏倚。

　　总而言之，本研究表明质子泵抑制剂的使用和结直肠癌风险增加不相关。但质子泵抑制剂的使用时长，与结直肠癌风险增加相关。使用超过4年，与结直肠癌风险增加60%相关。

　　此外，作者指出，虽然质子泵抑制剂与结直肠癌的风险不相关，但是仍需要警惕，质子泵抑制剂使用时间长与结直肠癌的风险显著相关。而且女性使用质子泵抑制剂，更容易患结直肠癌。因此长期使用质子泵抑制剂需慎重。

　　参考文献:

　　1.     Abrahami D, McDonald EG, Schnitzer ME, Barkun AN, Suissa S, Azoulay L. Proton pump inhibitors and risk of colorectal cancer [published online ahead of print, 2021 Jul 1]. Gut. 2021;gutjnl-2021-325096. doi:10.1136/gutjnl-2021-325096

　　2.     Strand DS, Kim D, Peura DA. 25 Years of Proton Pump Inhibitors: A Comprehensive Review. Gut Liver. 2017;11(1):27-37. doi:10.5009/gnl15502

　　3.     Abrahami D, McDonald EG, Schnitzer M, Azoulay L. Trends in acid suppressant drug prescriptions in primary care in the UK: a population-based cross-sectional study. BMJ Open. 2020;10(12):e041529. Published 2020 Dec 7. doi:10.1136/bmjopen-2020-041529

　　4.     Chubak J, Boudreau DM, Rulyak SJ, Mandelson MT. Colorectal cancer risk in relation to use of acid suppressive medications. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2009;18(7):540-544. doi:10.1002/pds.1749

　　5.     Dacha S, Razvi M, Massaad J, Cai Q, Wehbi M. Hypergastrinemia. Gastroenterol Rep (Oxf). 2015;3(3):201-208. doi:10.1093/gastro/gov004

　　6.     Sirinek KR, Levine BA, Moyer MP. Pentagastrin stimulates in vitro growth of normal and malignant human colon epithelial cells. Am J Surg. 1985;149(1):35-39. doi:10.1016/s0002-9610(85)80006-4

　　7.     Watson SA, Smith AM. Hypergastrinemia promotes adenoma progression in the APC(Min-/+) mouse model of familial adenomatous polyposis. Cancer Res. 2001;61(2):625-631.

　　8.     Lei WY, Wang JH, Yi CH, et al. Association between use of proton pump inhibitors and colorectal cancer: A nationwide population-based study. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2021;45(1):101397. doi:10.1016/j.clinre.2020.02.017

　　9.     Babic A, Zhang X, Morales-Oyarvide V, et al. Acid-suppressive medications and risk of colorectal cancer: results from three large prospective cohort studies. Br J Cancer. 2020;123(5):844-851. doi:10.1038/s41416-020-0939-y

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