昼夜节律是生物体在24小时周期内所经历的生理、心理和行为上的变化。在肝脏中，昼夜节律在维持器官稳态中起到了重要作用。

　　现在，在一项新发表于《科学进展》杂志的研究中，一组研究人员通过使用基于人类捐赠的细胞而培养的微小的工程肝脏，发现许多参与药物代谢的基因都受到昼夜节律的控制。这些昼夜差异会影响药物的用量以及这些药物被身体分解的效率。

　　  基因的昼夜周期  

　　据估计，大约50%的人类基因都遵循昼夜周期，其中有许多都是肝脏中的活跃基因。然而，探索昼夜节律周期会如何影响肝功能，却一直是件困难的事。这是因为，许多这些基因在小鼠（常用于这类研究的实验室模型动物）体内与在人类身上并不相同。

　　麻省理工学院的生物工程师Sangeeta Bhatia教授是新研究的通讯作者之一。在此前，她的实验室就已经通过使用来自人类捐赠者的肝细胞，培养出了许多微型的工程肝脏。

　　Bmal1是一种生物钟基因，它能调节多种基因的循环表达，使肝细胞产生同步的昼夜节律振荡。在实验中，研究人员发现了能支持Bmal1的昼夜节律表达的培养条件。然后，他们在48小时内，每隔3小时对这些细胞中的基因表达进行测量，进而识别出了300多个以波的形式表达（遵循生物钟）的肝脏基因。

　　这300多个基因中包括了许多参与了多种功能的基因，如药物代谢、葡萄糖和脂质代谢，以及一些免疫过程等。这些基因主要可以分为两组，约70%的基因可以同时达到峰值，当它们处于峰值时，剩下的约30%的基因则处于最低点。

　　一旦这些工程肝脏建立了这样的昼夜节律周期，研究人员就可以利用它们来探索昼夜节律周期会如何影响肝功能。

　　首先，他们研究了药物代谢在一天中的不同时间会有什么变化。被用于观测的药物有两种：对乙酰氨基酚（泰诺）和阿托伐他汀（立普妥，一种用于治疗高胆固醇的药物）。这两种药物都是由一种名为CYP3A4的酶代谢的，这种酶有一个昼夜周期。

　　当泰诺在肝脏中被分解时，一小部分药物会转化为一种被称为NAPQI的有毒副产物。研究人员发现，根据服用药物的时间不同，NAPQI的产生量最多可以出现50%的差异。另外，在一天中的某些时间，立普妥会产生更高的毒性。

　　  易感性的差异  

　　此外，由于许多表现出昼夜节律行为的肝脏基因都与炎症等免疫应答有关，因此研究人员想知道，对各种感染源的易感性，是否也受到一天中的不同时间影响。

　　为了解答这个问题，他们在昼夜周期的不同时间点，将这些工程肝脏暴露在恶性疟原虫（一种会导致疟疾的寄生虫）下。结果显示，在一天中的某些时间与这些寄生虫接触后，肝脏会更容易受到感染。

　　换言之，炎症信号在一天中的某些时候会比其他时候强得多。这意味着注入肝炎病毒或导致疟疾的寄生虫等病毒，可能在一天中的某些时间更容易在肝脏中扎根。

　　研究人员表示，之所以会出现这种情况，是由于一些有助于抑制感染的、被称为干扰素诱导基因的基因表达，存在周期性变化。

　　  更多的研究

　　现在，研究人员正在利用这些周期来研究通常难以在工程肝脏中建立的感染，包括由恶性疟原虫之外的其他寄生虫引起的疟疾感染。

　　与此同时，由于大约50%的药物处理都与上文提到的CYP3A4有关。所以研究人员计划用这些肝脏模型来测试更多的药物。比如，他们现在正在分析一种被认为可能受到昼夜周期影响的抗癌药物。此外，他们还希望调查这种情况是否也适用于治疗疼痛的药物。

　　#创作团队：

　　编译：糖兽

　　排版：雯雯

　　#参考来源：

　　https://news.mit.edu/2024/circadian-rhythms-can-influence-drugs-effectiveness-0424

　　#图片来源：

　　封面图&首图：Daniele Levis Pelusi / Unsplash