Trends Neurosci最新综述: 氯胺酮抗抑郁未来研究的重要方向——作用细胞类型特异性机制

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　　在过去的60年里，氯胺酮的使用已经从一种麻醉和娱乐性药物（毒品）发展成为第一种被批准用于难治性重度抑郁障碍（MDD）的非单胺能抗抑郁药。亚麻醉剂量的氯胺酮及其对映体（S）-氯胺酮（esketamine）直接与几种神经递质受体[包括N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）、κ和μ阿片受体（KOR和MOR）]结合，这些受体广泛分布在大脑和不同的细胞类型中，提示了氯胺酮作为抗抑郁药作用的几种潜在分子机制。

　　近日，加拿大卡尔顿大学神经科学系Argel Aguilar-Valles等人在Trends in Neurosciences上发表重要综述，文中总结了关于氯胺酮对行为和突触影响的细胞类型特异性机制的临床前研究。细胞类型特异性手段对于解开氯胺酮治疗效果的关键机制至关重要。

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　　1. 氯胺酮和艾司氯胺酮抗抑郁作用总述

　　在难治性MDD（TRD）患者中，（R，S）-氯胺酮（称为氯胺酮）在数小时内减少抑郁症状（包括自杀意念），与选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）的延迟治疗效果相反。此外，氯胺酮单次治疗可持续7天。

　　MDD涉及的大脑区域和连接已经得到了很好的描述，患者和啮齿动物模型之间的结果具有可比性[Fig.1]。其中，前额叶皮层（PFC）和海马体是氯胺酮和其他抗抑郁疗法的重要治疗靶点。此外，投射到PFC的腹侧CA1神经元似乎是氯胺酮抗抑郁作用的关键靶点，因为它们控制着应激环境中的情绪行为。然而，为了更全面地了解氯胺酮的抗抑郁作用机制，有必要对其他大脑区域（如缰核和伏隔核）进行进一步深入的研究。

　　Figure 1慢性应激模型诱导的神经回路变化

　　2. 氯胺酮抗抑郁作用机制

　　2.1 氯胺酮激活突触可塑性和mRNA翻译

　　关于氯胺酮的快速和持续抗抑郁作用的一个新假说指出，这些作用是通过快速诱导结构和功能神经元可塑性以及逆转MDD大脑中观察到的神经元萎缩来实现的。在大鼠和小鼠中，单剂量氯胺酮增加PFC中的突触发生和树突棘形成，并增加神经营养因子如脑源性神经营养因子（BDNF）的表达。选择性删除前额叶皮层新形成的突触可以阻断氯胺酮持续的抗抑郁样行为。哺乳动物雷帕霉素靶向复合物1（mTORC1）-真核起始因子4E（eIF4E）-结合蛋白（4E-BP）途径激活的蛋白质合成（也称为mRNA翻译）是突触可塑性的主要调节因子。氯胺酮激活mTORC1，控制mRNA翻译启动，这是其对啮齿类动物PFC和海马的行为和突触可塑性产生影响所必需的。

　　2.2 氯胺酮代谢产物的作用

　　氯胺酮在肝脏中快速代谢，产生几种精神活性代谢产物。临床前证据表明，其中至少有两种可能与氯胺酮的抗抑郁作用有关。一种主要的氯胺酮代谢产物，（S）-去甲氯胺酮[（S）-NK]，可有效缓解小鼠炎症和慢性社交挫败导致的抑郁样行为。然而，这些影响还有待进一步证实。

　　氯胺酮代谢产物（2S，6S）-羟基去甲氯胺酮（HNK）和（2R，6R）-HNK也已被证明在一些啮齿动物模型中发挥剂量依赖性抗抑郁作用，其中（2R、6R）-HNK具有更强的作用，但这种作用没有在小鼠的慢性社会挫败模型和大鼠的习得性无助模型中复制。因此，尽管关于（2R，6R）-HNK潜在抗抑郁作用的临床前文献越来越多，但尚不清楚这种分子是否能单独诱导MDD患者的抗抑郁反应。

　　2.3 氯胺酮在PFC和海马兴奋性神经元中的作用

　　氯胺酮研究最多的药理学靶点是N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）。一项研究通过敲除皮层和海马兴奋性神经元中的GluN2B NMDAR亚基发现，在尾悬试验（TST，氯胺酮处理后30分钟）中，敲除GluN2B的雄性小鼠对氯胺酮没有反应。然而，在PFC中以Camk2a依赖的方式敲低GluN2B或GluN2A并不能阻断氯胺酮在FST中的持久作用。

　　在研究海马特异性机制时，已经证明氯胺酮的急性行为效应是由雄性和雌性小鼠齿状回（DG）中成年出生的未成熟颗粒神经元（ABIN）介导的。利用化学遗传学选择性抑制DG ABIN，阻断了氯胺酮在TST和三箱实验（用于测量社会偏好和新颖性）中的行为效应。

　　电压门控钾通道KCNQ也是腹侧海马谷氨酸能神经元中氯胺酮作用的整体介质。氯胺酮治疗后，小鼠腹侧海马兴奋性神经元的Kcnq2 mRNA上调。氯胺酮治疗后，Kcnq2转录水平仅在注射后48小时增加，而不是在30分钟增加，这表明这些钾通道是氯胺酮持久作用的组成部分，而不是急性作用。

　　最近的研究表明，实验者的性别对氯胺酮的行为反应有重大影响，因为在FST实验中，由男性实验者注射氯胺酮时会产生反应，CA1场兴奋性突触后电位（fEPSP）增强。在这方面，男性实验者对氯胺酮和（2R，6R）-HNK的影响是由内嗅皮层促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）表达神经元的激活介导的，这些神经元投射到CA1海马亚区。

　　2.4 氯胺酮对抑制性神经元的作用

　　关于氯胺酮的作用机制及其增加兴奋性神经传递能力的一个普遍观点是去抑制假说，该假说认为NMDAR拮抗剂可能优先作用于γ-氨基丁酸（GABA）能神经元，从而去抑制皮层或海马中的兴奋性神经元。GABA能中间神经元占海马和大脑皮层神经元的10-15%，控制环路水平的同步性和兴奋性神经元放电。在皮层和海马体中，中间神经元有三种主要亚型，以小清蛋白（PVALB）、生长抑素（SST）和血管活性肽（VIP）的表达为特征。海马中有第四种主要的中间神经元亚型，其特征是表达胆囊收缩素（CCK）。SST和PVALB中间神经元构成皮层和海马中最大的一组抑制性中间神经元，直接抑制锥体细胞。

　　实验证明氯胺酮增强了兴奋性驱动，至少部分原因是抑制了皮层和海马中的GABA能中间神经元。氯胺酮的行为效应取决于PFC中PVALB和SST神经元中的NMDARs。在小鼠的海马体中，氯胺酮造成CA1区锥体细胞的抑制性输入的长期减少，在氯胺酮给药后24小时可观察到，在其从体内消除后很长一段时间也可观察到。

　　在细胞水平上，氯胺酮快速抑制中间神经元，并间接或直接增加小鼠PFC和海马兴奋性神经元的树突兴奋性。但这似乎是抗抑郁作用的一种违反直觉的治疗机制，因为MDD患者前额叶皮层几个亚区的区域活动水平（通过神经成像测量）比基线水平更高。

　　2.5 氯胺酮对非神经元细胞的作用

　　有大量证据表明，少突胶质细胞祖细胞（OPCs）参与了抑郁症的病理生理学。氯胺酮通过促进OPCs分化为成熟的少突胶质细胞，恢复了在慢性应激小鼠大脑中观察到的髓鞘形成受损。此外，敲低髓鞘相关少突胶质细胞碱性蛋白（MOBP）阻断了氯胺酮的长期行为效应。

　　在抑郁症患者和啮齿类动物模型中，皮质和海马星形胶质细胞显示出胶质纤维酸性蛋白（GFAP）、星形胶质细胞特异性谷氨酸转运体GLT-1的减少，而在啮齿类动物中，单次注射氯胺酮可以逆转这些变化，尽管这是对星形胶质细胞的直接影响还是通过神经元的间接影响尚不清楚。氯胺酮诱导星形胶质细胞介导的神经元网络变化的另一种方式是通过释放星形胶质细胞衍生的生长因子，包括BDNF。

　　此外，小胶质细胞敲除或抑制阻断了arketamine对慢性社交挫败应激（CSDS）中易感小鼠的行为效应（包括FST和蔗糖偏好测试）。这些现象是否与氯胺酮的治疗效果直接相关还有待确定。因此，尽管这些发现提供了令人信服的证据，证明神经胶质细胞对氯胺酮给药有反应，但尚不清楚这些作用的功能后果。

　　2.6 可能与氯胺酮抗抑郁反应有关的受体

　　除了NMDARs外，μ和κ-阿片受体（分别为MORs和KORs）已被确定为艾司氯胺酮和arketamine的直接靶标。这些受体可能都是引发抗抑郁反应所必需的。氯胺酮及其对映体也是MORs和KORs的部分激动剂，但它们似乎不结合δ-阿片受体（DORs）。

　　有趣的是，氯胺酮和（2R，6R）-HNK也可能与代谢型谷氨酸受体2和3（mGluR2/3）相互作用，尽管尚不清楚这些是直接还是间接相互作用。最近的研究表明，艾司氯胺酮和（2R，6R）-HNK也可以与BDNF受体酪氨酸激酶受体2（TrkB）结合，促进其被BDNF激活。总之，NMDARs、MORs、KORs和TrkBs可能是必要的，但单独不足以诱导氯胺酮的抗抑郁反应。

　　总结

　　氯胺酮快速抗抑郁作用的发现彻底改变了TRD的治疗。然而，由于氯胺酮的解离作用和不一致的患者反应，挑战依然存在。为了推进抑郁症治疗，有必要探索氯胺酮对特定脑细胞类型（包括兴奋性和抑制性神经元和神经胶质细胞）以及NMDARs、MORs、KORs和TrkBs等各种受体的影响[Fig.2]。

　　Figure 2 氯胺酮对结合神经胶质细胞的突触作用的最新观点

　　尽管抑郁症病因中性别差异的研究正在迅速增长，但对氯胺酮的治疗机制是否存在性别差异知之甚少，这是未来工作的一个重要领域。临床前研究表明，雌性对氯胺酮在多种指标上的影响更敏感。

　　未来，还需要更多的研究来发展氯胺酮治疗效果的机制基础，为了充分了解如何引发快速有效的抗抑郁效果，有必要考虑细胞类型特异性变化及其与系统层面模型的整合。

　　原文链接：

　　https://doi.org/10.1016/j.tins.2023.12.004

　　参考文献

　　Lewis V, Rurak G, Salmaso N, Aguilar-Valles A. An integrative view on the cell-type-specific mechanisms of ketamine's antidepressant actions. Trends Neurosci. 2024 Jan 13:S0166-2236(23)00291-6. doi: 10.1016/j.tins.2023.12.004. Epub ahead of print. PMID: 38220554.

　　编译作者：online（brainnews创作团队）

　　校审：Simon（brainnews编辑部）