国家精神疾病医学中心脑健康研究院临床与基础研究团队合作成果汇编|神经|患者|精神分裂症|强迫症|抑郁症

国家精神疾病医学中心脑健康研究院临床与基础研究团队合作成果汇编（第三期）

　　来源：上海交大医学院附属精神卫生中心

　　【编者按】

　　国家精神疾病医学中心脑健康研究院提供整合性的科研平台，以基于系统性整体观视角，布局规划各类研究资源，形成对院内科研人员及全国各地数十家精神专科网络单位的研究支撑。

　　脑健康研究院将根据临床与基础科研团队合作进展，定期发布优秀的合作成果，以促进团队间持续的科研合作，推动学术成果的临床转化与应用。

　　第三期内容提要

　　本期主要介绍“肠-脑”轴在强迫症发病中的作用机制、首次成功建立体现自发强迫样行为的猕猴模型、 “脑-淋巴”轴在应激导致焦虑行为中的作用机制、精神分裂症患者默认网络（DMN）模块与神经代谢的耦合研究、利用脑功能连接组学研究揭示发作性运动障碍的新机制、利用AI破解毒瘾机制-基于个体化脑连接组学的神经生物学标志物、成瘾性疾病的静息态脑功能异常机制研究、焦虑增加老年人认知损害进展风险等研究成果，论著发表于Molecular Psychiatry、National Science Review、Nature Communications、Journal Of Psychiatric Research、Advanced Science、Cell Reports Medicine、Med、EBio Medicine;并对《抑郁症中西医结合诊疗指南》进行相关介绍。

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　　应激创伤与健康研究课题组王振教授团队揭示“肠-脑”轴在强迫症发病中具有重要作用。该工作基于粪菌移植策略，发现肠道微生物通过调节琥珀酸代谢信号在强迫样行为调控中发挥关键作用。该发现不仅为强迫症的发病机制及干预策略研究提供了新的思路，还为建立能更好模拟强迫症的动物模型打下了基础。

　　为探索肠道菌群异常是否会引发强迫样行为，研究组采用粪菌移植策略发现移植首发未服药强迫症患者来源的肠道菌群的小鼠出现焦虑样、强迫样行为。两组小鼠肠道菌群的物种组成或菌群结构不同：OCD菌群定植小鼠潜在促炎类群丰度较高，潜在保护类菌群丰度较低。并且发现OCD菌群定植小鼠mPFC脑区突触结构及功能受损，神经炎症改变，伴随肠组织炎症水平的升高。

　　研究组验证了肠-脑轴相互作用的三种主要方式：免疫反应、迷走神经和小分子代谢物。发现，迷走神经切除并不能阻止菌群移植引起的行为异常。琥珀酸在mPFC脑区和血浆中均同时上调，且在临床OCD病人中血液中琥珀酸的含量与健康对照比也是显著上升的，提示肠道菌群紊乱有可能通过影响琥珀酸代谢导致行为异常。基于此，研究组通过动物实验验证了琥珀酸的确会参与强迫样行为的发生，并且发现琥珀酸产生菌种Parabacteroides distasonis在一定程度上参与诱导强迫样表型。

　　综上所述，这项研究首次揭示了肠道微生物在强迫症发病中的作用及机制，从肠-脑轴代谢信号传递角度为OCD病理生理学机制提供了新视角，也为未来开发针对肠道微生物及相关代谢通路的干预方法奠定了基础。

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　　Ying-Dan Zhang , Dong-Dong Shi , Bing-Bing Liao , Yi li , Sen Zhang , Jian Gao .Liang-Jun Lin ,Zhen Wang. Human microbiota from drug naive patients with obsessive-compulsive disorder drives behavioral symptoms and neuroinflammation via succinic acid in mice. Mol Psychiatry, 2024 Jan 25.doi: 10.1038/s41380-024-02424-9. 0nline ahead of print.

　　王振教授团队和中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心、上海脑科学与类脑研究中心、临港实验室等科研团队合作，成功建立了体现自发强迫样行为的猕猴模型，为强迫症机理研究和干预方案研发提供了基础。

　　强迫症是一种常见的难治性精神障碍，主要表现为反复出现、无法自控的强迫思维与强迫行为，给患者和家庭带来巨大痛苦。目前，强迫症的病理机制尚未探明，临床常用的药物与心理治疗方法均疗效欠佳，大量患者未能获得及时有效的治疗。由于缺乏模拟临床核心症状的动物模型，对其机制的探索及新型干预技术的研究均造成严峻的挑战。

　　研究团队发现，在少量恒河猴中表现出固定序列运动行为，与临床中部分强迫症亚型的强迫性仪式行为非常相似。这些行为具有重复、耗时、长期稳定的特征，容易受到应激事件的诱发。该研究从行为、遗传、神经影像与药物评价等多个方面证实了强迫症模型猴与人类强迫症患者之间的高度相似性，为理解病理机制与开发治疗方法提供了更接近人类的动物模型。

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　　Rongwei Zhai, Geya Tong, Zheqin Li, Weichen Song, Yang Hu,Sha Xu, Qiqi Wei, Xiaocheng Zhang, Yi Li, Bingbing Liao, Chenyu Yuan, Yingqin Fan, Ge Song, Yinyin Ouyang, Wenxuan Zhang, Yaqiu Tang, Minghui Jin, Yuxian Zhang, He Li, Zhi Yang, Guan Ning Lin, Dan J Stein, Zhi-Qi Xiong, Zhen Wang. Rhesus monkeys exhibiting spontaneous ritualistic behaviors resembling obsessive-compulsive disorder.Natl Sci Rev. 2023 Dec 8;10(11):nwad312. doi: 10.1093/nsr/nwad312. eCollection 2023 Nov.

　　王振教授团队通过招募2020年新冠大流行期间经历援鄂的受试者及相匹配的对照，发现了应激人群特定的免疫系统和神经影像变化。并利用动物实验对其神经机制进行了研究，机制研究展示了“脑-淋巴”轴在焦虑中的功能，阐释了压力通过中枢影响外周免疫的路径，并提出了淋巴结作为应激反应内分泌器官的新见解。

　　研究团队检测了2020年初参加援鄂的精神科医生的外周血中多种免疫介质、细胞因子和趋化因子的水平，发现在众多细胞因子和趋化因子中只有趋化因子配体5(CCL5)的表达在援鄂医生中显著升高，并在动物研究中发现CCL5在颈部淋巴结（CLNs）中被应激强烈诱导。颈部淋巴结逆行和跨突触标记上游神经元结果追踪至红核的谷氨酸能神经元一系列的神经操纵实验结果提示调控红核脑区谷氨酸能神经元活动可以改变焦虑行为和炎症反应。该研究工作展示了“脑-淋巴”轴在焦虑中的功能，阐释了压力通过中枢影响外周免疫的路径，并提出了淋巴结作为应激反应内分泌器官的新见解。这些发现提示调控红核脑区谷氨酸能神经元活动可以改变焦虑行为和炎症反应，并且对外周免疫器官的调控也可以调节应激诱导的焦虑样行为，为焦虑障碍干预提供了坚实的基础和方向。

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　　Dong-Dong Shi,Ying-Dan Zhang,Sen Zhang,Bing-Bing Liao,Ming-Yi Chu,Shanshan Su,Kaiming Zhuo,Hao Hu,Chen Zhang,Zhen Wang.Stress-Induced Red Nucleus Attenuation Induces Anxiety-Like Behavior and Lymph Node CCL5 Secretion. Nature Communications. 2023 Oct 30;14(1):6923. doi: 10.1038/s41467-023-42814-1.

　　国家精神疾病医学中心（上海市精神卫生中心）刘登堂教授团队和上海交通大学生物医学工程学院李瑶教授团队合作，利用静息态功能磁共振与磁共振波谱技术从功能和代谢等双模态探究了腹内侧前额叶的神经代谢物与全脑功能连接、默认网络功能模块之间的相关性，并且进行了多时间节点的影像随访研究，进一步分析此功能-神经生物耦合关系随着药物治疗的变化情况。

　　本研究共纳入34名首发未用药精神分裂症患者与30名健康对照vmPFC的神经代谢物水平变化及其所属默认网络的功能模块化属性和功能模块连通性，并且在患者药物治疗2月(V1)，6 月(V2)内进行随访。通过独立双样本 T 检验和重复测量方差分析来检验代谢物、模块化参数的组间差异和纵向变化情况。最后，通过偏相关分析探究其耦合关系与精神分裂症症状学的联系。

　　研究结果揭示功能-代谢耦合的异常可能是精神分裂症脑功能、代谢变化的基础，并伴随着疾病发展和抗精神病药物治疗的变化而发生改变，同时还影响到精神分裂症的临床症状。这可能为精神分裂症的诊断和治疗提供新的神经生物标志物，并有助于进一步探究精神分裂症的病因学，为精神分裂症的神经生物学机制提供些有价值的依据。

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　　Suzhen Zhang,Wen Li,Qiong Xiang,Xinping Kuai ,Kaiming Zhuo,Jinhong Wang,Yifeng Xu,Yao Li,Dengtang Liu. Longitudinal alterations of modular functional-metabolic coupling in first-episode schizophrenia. J Psychiatr Res. 2022 Dec:156:705-712.doi: 10.1016/j.jpsychires.2022.10.067. Epub 2022 Nov 7.

　　疾病与脑可塑性课题组袁逖飞教授团队与上海交通大学附属第六医院曹立教授团队合作，构建基于高密度脑电的PKD患者脑功能连接组，刻绘PKD患者的全脑功能网络异常，并揭示其核心神经振荡改变，为该疾病的精准诊断、个体化治疗、预后提供了重要策略。

　　该研究通过对发作性运动诱发性运动障碍（Paroxysmal kinesigenic dyskinesia，PKD）患者和健康受试者的高密度头皮脑电提取并溯源，可获得多个皮层及皮层下脑区的神经振荡活动水平（功率谱密度，PSD）和脑区间功能连接水平（能量包络连接性，PEC）特征；为进一步揭示异常的theta神经活动和high-gamma功能连接在PKD中的作用，研究人员按照诱发因素将PKD患者进行分组研究，提出theta神经振荡活动的升高可能与PKD的情绪心理有关，而减弱的high-gamma神经振荡功能连接则可能与PKD异常的运动症状有关。至此研究人员首次揭示了PKD的关键脑区和全脑尺度的功能异常，不仅找到与PKD密切相关的神经活动模式，还揭示了其具体的作用机制。

　　研究者进一步探索了高密度脑电特征作为生物标志物以实现PKD的精准临床诊断的可行性，采用CPM（connectome-based predictive modelling）算法构建预测模型，成功对PKD患者是否处于缓解状态实现了判别。该预测模型在独立数据集上也表现出较高的预测精度，预测性能得到前瞻性复现。

　　这项研究首次揭示了PKD的全脑神经网络功能异常以及相关的生物标记物，实现了PKD患者个体化脑连接组学的精准构建。这些研究将有助于促进这一疾病的精准诊疗，为PKD患者的早日康复贡献力量。

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　　Huichun Luo, Xiaojun Huang,Ziyi Li,Wotu Tian,Kan Fang,Taotao Liu,Shige Wang,Beisha Tang,Ji Hu,Ti-Fei Yuan,Li Cao.An Electroencephalography Profile of Paroxysmal Kinesigenic Dyskinesia. Adv Sci(Weinh). 2024 Jan 16:e2306321.doi: 10.1002/advs.202306321. Online ahead of print.

　　袁逖飞教授团队研究人员通过构建个体化人脑连接组（brain functional connectivity networks，FCNs），使用人工智能（AI）技术揭示了冰毒成瘾者毒瘾的神经生物学机制，发明了一种能够快速“读脑”、鉴定吸毒者，并计算个体化毒瘾严重程度的实用技术。

　　研究人员首先利用高密度的头皮脑电图（high-density EEG）技术，通过自动化信号处理及优化算法，对465个神经环路个体化计算其连接强度和神经振荡模式。基于个体的功能连接组学，可以有效区分健康对照组人群和成瘾人群，并鉴定了成瘾大脑中一些具有特异性的神经振荡异常。这些发现有力的弥补了现有成瘾影像学研究中神经振荡数据的缺失，也为理解成瘾者脑网络异常提供了新模态的实践证据。

　　基于上述关键异常环路及功能网络分析，研究者构建了基于机器学习技术的计算模型，并通过独立数据集证实了其对于个体化毒瘾的识别和预测有效性。该模型在北京、江苏、湖北等省市的人群中都实现了有效验证。

　　该研究不仅为临床成瘾者提供了重要的诊断策略，也为基于个体化脑环路神经振荡异常的精准脑刺激干预提供了新的思路。在下一步研究计划中，研究人员将实现可穿戴、便携式的脑电采集设备设计，有望为戒毒康复人员实现实时反馈的毒瘾评估，并用于无创脑刺激技术及数字化疗法的反馈。

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　　Weiwei Tian,Di Zhao,Jinjun Ding,Shulu Zhan,Yi Zhang,Amit Etkin,Wei Wu,Ti-Fei Yuan.An electroencephalographic signature predicts craving for methamphetamine. Cell Rep Med. 2024 Jan 16;5(1):101347. doi: 10.1016/j.xcrm.2023.101347. Epub 2023 Dec 26.

　　袁逖飞教授与美国国家药物成瘾研究所的杨一鸿教授合作，解析物质成瘾和行为成瘾的生物机制异同。对成瘾者大脑异常神经活动的探索，不仅为疾病的机制了解与精准诊断提供了重要基础，也使得研究者可以针对这些异常实施一些新的干预手段。该研究发现的脑区活动改变的模式，有望进一步促进成瘾的精准诊疗，为基于神经活动异常的临床脑刺激干预提供新靶区。

　　该研究系统分析了脑功能成像下多类成瘾者的脑活动改变，包含55种对比条件，并进行基于不同脑区坐标点的元分析。研究者发现：与健康人群相比，不同类型成瘾人群的大脑展示出类似的静息态脑功能异常：前扣带回活动减少，辅助运动区和纹状体活动增加。这些脑区的活动异常，可能是成瘾的共性核心机制，牵涉到“心瘾”、强迫使用、冲动控制等关键临床症状。与物质成瘾者相比，行为成瘾者的前扣带回活动上升，眶额叶活动下降，提示这两类成瘾的生物学机制和治疗策略上仍存在一定的差异；相关差异可能来自于成瘾物质的直接摄入，也可能是先天因素（如遗传易感性、发育创伤经历）的影响结果。这些脑区活动的改变，主要受到多巴胺能和γ-氨基丁酸能通路的调控，这也为靶向性的药物开发提供了更多理论依据。

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　　Hui Zhen，Tianye Zhai,Xiao Lin,Guangheng Dong,Yihong Yang,Ti-Fei Yuan.. Med.2024 Feb 6:S2666-6340(24)00038-2. doi: 10.1016/j.medj.2024.01.008. Online ahead of print.

　　上海市精神卫生中心肖世富教授和孙琳主任，联合首都医科大学附属北京安定医院杨志研究员，提出了持续的焦虑情绪可损害老年人的认知功能，早期对焦虑症状进行干预或有助于对认知功能的保护。

　　本项研究通过三个大型队列，互为验证，互为支持，发现了持续的焦虑情绪可以纵向的损害老年人认知功能和生活质量，焦虑组的正常老人向轻度认知功能障碍和痴呆发展的比例明显升高。并且这一影响可不依赖于抑郁症状，成为认知损害的独立风险因素。

　　通过对转录组、蛋白组、代谢组及影响组的多组学研究，发现持续的焦虑情绪可以激活线粒体功能障碍通路，在这一背景下，进一步激活了神经轴突和突触功能障碍通路，而脑脊液神经突触损伤标志物及脑弥散张量磁共振也证实了神经轴突和突触的损伤。

　　这项研究提供了经过交叉验证的流行病学和生物学证据，显示焦虑症状是老年人认知功能损害的风险因素，而在能量代谢失衡的背景下，神经轴突/突触损伤可能是其病理机制。基于以上结论，研究人员认为早期干预焦虑症状有助于降低认知损害的风险。

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　　Lin Sun,Wei Li,Qi Qiu,Yang Hu,Zhi Yang,Shifu Xiao.Anxiety adds the risk of cognitive progression and is associated with axon/synapse degeneration among cognitively unimpaired older adults.

　　EBioMedicine. 2023 Aug:94:104703.doi: 10.1016/j.ebiom.2023.104703. Epub 2023 Jul 8.

　　临床诊疗指南：《抑郁症中西医结合诊疗指南》

　　由上海交通大学医学院附属精神卫生中心，上海市中医神志病研究所刘兰英教授联合浙江大学医学院附属邵逸夫医院陈炜教授、浙江省立同德医院冯斌教授牵头，同时联合上海交通大学医学院临床研究中心俞章盛教授团队领衔的循证医学组共同制定，由中国中西医结合学会、中华中医药学会、中华医学会提出并归口，于2023年5月31日正式发布。

　　该《指南》的构建是基于抑郁症的中西医诊断和中西医结合治疗方面的9个临床问题：如抑郁症的中、西医诊断要点；常见的抑郁症的中医证候标准；常用的抑郁症西医诊断技术；针对抑郁症急性期、巩固期和维持期患者，中西医结合治疗能否提高疗效；针对抑郁症伴发焦虑症状、睡眠障碍、认知功能损害、躯体症状，中西医结合治疗能否改善伴随症状等。

　　本指南按照《世界卫生组织指南制定手册》、GB/T 1.1-2020《标准化工作导则》以及《中国临床实践指南报告规范（RIGHT 中医拓展版）》、《中国制订/修订临床诊疗指南的指导原则》（2022 版）等规则起草，并沿袭《抑郁症中西医结合诊疗专家共识》团体标准。涉及抑郁症的术语与定义、诊断、治疗、中西医结合预防与防复发、抗抑郁化学药物不良反应的中西医结合处理等内容，其中治疗包括：抑郁症急性期中西医结合治疗、抑郁症巩固期和维持期中西医结合治疗、中西医结合治疗抑郁症伴发症状、特殊人群抑郁症中西医结合治疗。

　　国家精神疾病医学中心脑健康研究院简介

　　国家精神疾病医学中心脑健康研究院（Brain Health Institute at National Center for Mental Disorder，简称BHI@NCMD）是上海市精神卫生中心获批国家精神疾病医学中心后，于2022年7月成立的聚焦脑健康研究的科研创新性平台，在本中心学科布局战略引领下，通过跨团队合作和学科交叉融合，汇聚医院临床研究、基础研究与工程技术应用转化资源，搭建具有整合与共享性的科研创新平台，为志向于脑健康科学研究的院内外科研人员，提供融动物基础研究、人的健康相关研究、新技术创新转化推动三位一体的支撑体系，助力国家脑科学研究与脑健康促进事业的发展。