阿尔茨海默病的特征之一是微管相关蛋白tau聚集所导致的纤维缠结，它具有很强的毒性，积聚在神经细胞中，破坏神经细胞之间的通讯。但是这种纤维是如何形成的呢？正常tau蛋白本身最初是具有稳定细胞作用的有益蛋白，为何最后会发展为如此般有害的沉积物？

　　近日德国University of Konstanz的M. Drescher教授和合作者荷兰Utrecht University的S. G. D. Rüdiger教授团队发表在ScienceAdvances上的文章The mechanism of Hsp90-induced oligomerizaton of Tau给出了线索。通过结构分析，作者发现了一个新的且不同于常规的生化机制，其中一种分子伴侣——Hsp90发挥了不寻常的作用。

图源：www.yourgenome.org

　　与大多数其他蛋白质不同，tau蛋白没有明确的结构，它本身是一种无序的蛋白质，存在多种形状。M. Drescher教授认为：“我们可以把它想象成一根绳子：它有时可以拉长，有时弯曲，有时成环状。”尽管存在这些变化，tau被认为存在一个类似于回形针形状的特征性下弯结构。

　　一种不寻常的分子伴侣

　　通常情况下，分子伴侣在蛋白质结构中发挥辅助作用，它们的工作是将新产生的蛋白质转变为正确的形式。但当分子伴侣HSP-90（HeatShockProtein 90）遇到tau时，就会出现一种特殊现象。M. Drescher教授提出了疑问：当分子伴侣遇见结构无序的tau蛋白时，它的辅助功能又会是什么样的？

　　通过结构分析，作者证明分子伴侣导致tau的回形针构象打开：它将回形针的“支架”向外折叠，这样就可以露出回形针中间的区域，使其易于接近，而这个区域正是负责tau蛋白聚集的区域。因此，这些tau 分子可以通过一种完美的匹配方式堆叠在彼此之上而寡聚化。

　　这种打破常规的结果让作者和读者们都感觉很震惊，因为通常来说，分子伴侣的作用应该是将蛋白质带入正确的形式，并且不会促进蛋白质形成 “蛋白质堆叠”。

　　是阿尔茨海默病的罪魁祸首，还是神秘的防御机制？

　　分子伴侣的存在是否是形成阿尔茨海默病纤维缠结的先决条件？M. Drescher教授认为：“它们可能是身体预防阿尔茨海默病的机制。” 由HSP-90产生的tau蛋白寡聚体有一个关键的特性：它们不会继续生长形成AD中典型的纤维。

　　HSP-90引起的寡聚化可能是一种防御机制，其中，分子伴侣迫使tau蛋白形成小的寡聚物层，尽管这种方式并不太有利，但它有效地防止了更长的、典型的阿尔茨海默病纤维的形成。这种情况就像，分子伴侣耍了一个花招，将tau捆绑成结构更小、危险性更小的堆叠形式来阻止长的阿尔茨海默病纤维的形成。

　　旋转标签

　　tau蛋白只有几纳米大小，肉眼或光学显微镜都看不到。因为tau本身是一种灵活无序的蛋白质，所以典型的结构测定实验，如X射线结构分析，都失败了。为了确定蛋白质的结构变化，作者采用了一种更复杂的方法：他们将微小的探针分子，即“旋转标签（spin labels）”，贴在分子的关键位置，包括回形针构象的外部“支架”。

　　这些探针是磁性的，且彼此感应，作者通过测量探针之间的相互作用，从而可以确定它们之间的距离，通过这种方法，可以间接检测分子的构象及其结构变化。

　　以上这一系列实验是在体外进行的，作者使用了纯化的tau和HSP-90分子。后续的研究，将有待于体内实验，以便观察细胞内真实环境下相互作用的生化机制，未来研究工作的长期目标将是更好更深地了解阿尔茨海默病的发展，并找到预防方法。

　　期待!

　　参考文献：

　　hSabrina Weickert et al, The molecular mechanism of Hsp90-induced oligomerization of Tau, Science Advances (2020). https://advances.sciencemag.org/content/6/11/eaax6999

　　作者信息

　　编译作者：Victoria（brainnews创作团队）

　　校审：Simon（brainnews编辑部）