世界帕金森日特刊：全面解读深部脑刺激治疗帕金森疾病的研究进展|帕金森|疾病

　　回顾DBS治疗帕金森疾病的历史，早在1963年，就有利用高频刺激丘脑的方式来改善帕金森病人的震颤症状。Irving Cooper最早开始使用慢性深部脑刺激控制持续震颤。最终，Benabid和其同事们为DBS在帕金森疾病临床治疗的领域铺平了道路。近年来，人们更深入的了解了基底神经节(basal ganglia)参与的的帕金森疾病的病理。

　　目前，丘脑底核(subthalamic nucleus, STN)和内侧苍白球(globus pallidus internus, GPi)是推荐且可以成功应用的DBS刺激目标。近年来，临床上已经引入了植入式脉冲发生器(implantable pulse generators, IPG)和DBS电极等最先进的功能，这增加了自定义DBS设置的自由度，从而优化了治疗效果。

　　现今，DBS已经成为晚期帕金森疾病最成功的治疗方案之一。近年来，随着植入式脉冲发生器(the implantable pulse generators, IPGs)和深部脑刺激电极等尖端的科技的引入，显著提升了深部脑刺激的自定义设置的自由度，从而优化了该治疗方案的疗效。这篇综述总结了用于治疗帕金森疾病的DBS的程序标准，以及如何最佳地在临床实践中应用最新的技术。

　　DBS植入电极示意图（ Blamb, image ID: 279118106 via Shutterstock.com）

　　DBS现状

　　在众多的DBS目标中，丘脑底核STN一直是临床标准的首选，尽管比较分析并没有发现丘脑底核STN作为首选与第二选择内侧苍白球GPI的显著优势。可是目前科研界对于DBS的研究发表论文主要集中于目标为STN的DBS，所以该综述主要针对性讨论了丘脑底核DBS的现状。

　　仔细选择合适的患者(病患选择)是避免发生DBS手术后结果不令人满意的风险的重要标志之一。例如，患者仅患有PD，而非继发性或非典型帕金森氏综合症才是DBS手术的候选人。大部分的帕金森疾病都包含由于多基因或者环境因素造成的不定时发生或者自发的症状，单基因形式的帕金森疾病也大约占

　　对于病人选择，目前德国的指导方案推荐：

　　（a）症状波动（motor fluctuation），包括对左旋多巴敏感关闭的症状和由于治疗引起的运动障碍

　　（b）无法用药物缓解的震颤

　　（c）左旋多巴引起的运动症状减少比帕金森病统一评分量表多33%以上

　　（d）排除有痴呆或者其他相关精神疾病的病人。同时还需要更慎重的考虑60岁以上和3年内未出现过症状波动的病人。

　　当然，作者表示以上对病人选择的推荐仅仅是一个指导方案，并不能作为严格的切断指标。病人和医护人员应该根据个人情况进行讨论DBS治疗的风险率，需要保证把病人融入到做决定的过程中，毕竟他们才最知道通过DBS获得的治疗收益是否超过DBS手术的风险。

　　关于手术时机，传统的DBS都是针对有严重药物反复性的帕金森患者。因此，在DBS应用初期，临床标准治疗的帕金森患者都有病程长的特点。一些研究表明，对晚期帕金森病患，DBS比最好的药物治疗更有优势。然而，最晚期的帕金森病患还通常伴有轴向运动症状或者非运动症状例如认知失调，这些症状都无法从DBS治疗中受益，甚至会阻碍DBS对于其他方面的治疗效果。

　　有一个叫做EARLTSTIM的针对于帕金森疾病的DBS手术时机的研究(Schuepbach, Rau et al. 2013)，该研究的结果提供了在早期运动症状波动时进行STN DBS的优势证据，从而使其获得了美国药监局(FDA)的批准。该项研究招募的患者普遍比较年轻(平均年龄52岁)且拥有较短的病程(平均大约7.3年)。该综述接下去讨论了年龄与疾病病程这两个因素对该研究的优势结果的影响。年龄似乎并不能预示运动功能的结果，年轻和年老的病患在此方面有类似程度的改善。然而年龄确是预测术后生活质量(Quality of Life, QOL)的相关因素，很多研究都表明年轻患者组(小于65岁)的QOL比年老患者组显著提高。以上种种研究都表明，只要有相关的运动症状波动和难治性震颤，DBS应该提供给更年轻的帕金森患者。

　　在花费方面，DBS手术后第一年花销会增加大约32%，然而到了术后第二年花销会减少54%。并且从第二年后，DBS比药物治疗要更加经济实惠。疾病的病程可以认为是疾病发展到哪个阶段的指标，EARLYSTIM研究与其他研究的结果都表明，短病程病患的DBS治疗的有效性相对高并且QOL显著提高。然而，针对早期病患接受DBS治疗也同样有隐患，例如有早期运动症状波动病患被证实有更低的利益风险比：与晚期病患承担相同的风险，然而得到的运动功能改善较低。同时，例如脑出血等手术并发症会更加影响年轻病患的术后生活质量，尤其是当DBS并没有显著改善相关的难治性震颤或者运动波动。EARLYSTIM研究也受到质疑，认为该研究招募的病患都是非常期待DBS治疗的，也许“安慰剂效应”会对研究结果产生影响。目前作者的结论是对丘脑底核DBS效果最好的病人是出现症状波动早期的病人，只要是被证实病患会对DBS有反应且病患的症状对病人生活质量有很大的影响。

　　该综述接下去讨论了DBS手术流程和术中管理。手术最好是在病人停药期进行。对每个病人，手术前都需要进行脑部MRI或者CT扫描来获得大脑解剖结构从而帮助确定电极放置轨迹和目标。在DBS手术中使用精确神经元导航的微电极记录 (microelectrode recording, MER)，可以通过特定的神经元活动模式（神经元的自发背景活动，动作电位放电以及活动改变等）增加DBS电极放置的准确性。MER被证明能够很有效地帮助优化DBS电极放置的位置，但是使用MER也增加了手术成本、时长和脑出血的风险。因此，随着介入性MRI等图像技术的进步，还是否应该使用MER存在不少争议。在DBS手术中，有时也会进行低阈值的测试刺激来减缓DBS的副作用。术后，会对病患再次进行CT或者MRI扫描以确认电极的最终放置位置。目前大部分的DBS手术还是采用让病人保持清醒的模式，这样可以在术中与病人互动从而通过MER和测试刺激得到更准确的电极放置位置。

　　关于DBS的刺激目标，对于缓解抗药物的震颤的主要目标区域是腹内侧中间丘脑核 (ventral intermedius thalamic nucleus ,VIM)。但是针对VIM的DBS对运动迟缓以及行动僵化没有效果。

　　用STN和GPI作为目标区域的DBS主要针对改善和帕金森相关的附属症状（例如运动迟缓、运动不能，行动僵化、震颤等）。除了主要改善帕金森相关的运动症状，STN的DBS也被证实可以改善帕金森疾病的非运动症状与患者的生活质量。

　　以GPI为目标的DBS与STN相差不多，有研究证实GPI DBS更有助于改善例如语言流利度、吞咽困难、步态干扰、精神症状等副作用，但同时也带来了左旋多巴剂量需求的增加和电池耗电量更高等问题。目前，还有一些报道表明针对网状黑质(substantia nigra pars reticularis)的DBS可以缓解步态和姿势。

　　关于术后管理，目前沿刺激电极纵轴的电流转向和分级电极的等技术的进步和应用可以为DBS刺激提供更准确的神经激活量(the volume of neural activation, VNA)。然而，这些技术增加了DBS复杂程序的自由度，为发现最佳刺激设置的流程在时间管理和潜在风险上带来更大的挑战，因为在病患评估中更加容易疲乏。一个对帕金森相关症状对DBS的临床反应的有效评估是必要的。如果病人在DBS术后不久就要被评估，则需要非常好的照顾，因为MER和DBS电极带来的微损伤效应以及急性异物反应可能会改变神经元活动。同时，病患的精神状态可能会改变，导致轻躁狂，抑郁或着冷漠。在这种情况下，术后效果测评的结果并不准确。根据作者的经验，为了减轻微损伤的影响，临床测试最好是在植入电极手术一周之后进行。DBS是单极刺激，IPG的外壳是阳极，每个DBS电极环被单独选择作为阴极。作者推荐从最底端的电极开始，逐步评估特定高度的刺激。在存在分段导线的情况下，作者建议首先全方向刺激、同步激活给定高度的所有分段。然后，对所有分段的导线进行有益和副作用的单独测试。通常情况想，在确定最佳刺激结果的电极接触后，130 Hz频率和60μs的脉冲宽度的刺激会被应用于长期刺激。为了平衡临床准确性和时间消耗之间的关系，对于圆柱状的电极接触，作者建议将刺激幅度逐步增加0.5 mA；对于分段式电极，固定的电流会在电极接触处产生更高的电荷密度从而产生更大的VNA，因此作者建议将此种电极的刺激幅度逐步增加0.1-0.2 mA直至观察到显著的临床改善。理想的情况下，长期DBS可以最佳地抑制临床症状而无任何不良影响。然而事实上，这种理想状态很难企及。病患和医护人员需要对未来的治疗方案作出共同的决定。其中一个潜在的解决方案是为病患提供很多种不同的刺激程序，病患可以根据情况随时调整。

　　DBS手术通常被认为是耐受良好的。然而，这个技术的本质也决定了它包含在手术过程中的潜在风险（并发症以及副作用）。大约1-10%的病例被报道出现颅内出血。术后相关的并发症或者相关风险包括中风(0-2%)，感染(0-15%)，无感染的电极腐蚀(1-2.5%)，电极折断(0-15%)，电极迁移(0-19%)，术中或者术后癫痫(1-5%)以及死亡(0-4.4%)。同时，DBS电极放置的不准确性也会影响病患的生活质量（大约15.2-34%的病患都要接受DBS电极的修正或者移除），DBS电极植入大脑还有可能带来的微损伤效应以及异物反应，带来认知功能损伤、降低语言的流利度以及短暂性的精神疾病。

　　DBS的作用机制

　　目前的理论认为DBS产生的高频刺激，对STN和GPI周围的区域产生了类似于功能损害的抑制。研究表明，DBS更多的是针对轴突而非胞体的刺激，向STN、GPI输入的主要都是抑制性GABA能的神经纤维，因此DBS会对着两个区域产生抑制效果。

　　同时，帕金森病人的感觉动作皮层、基底节、丘脑和小脑等区域都发现有病理性显著的beta段的神经震荡活动(oscillatory activity)。DBS有可能扰乱了beta段的神经震荡活动，从而阻止了自发性的同步动作电位产生。

　　DBS的电效应(Jakobs, Fomenko et al. 2019)

　　DBS最新进展

　　首先有技术已经可以实现通过多个独立的电流控制单元实现电流导引(current steering)。其次是对于脉冲宽度的选择，目前最新的植入式脉冲发生器 (IPG)可以提供短至60微秒的刺激，被证实可以显著减少帕金森病人对DBS的副作用。

　　同时，目前最先进的技术是使用分段式的DBS电极实现定向DBS，此技术同时可以以更小的电流实现同样体量的刺激从而减少电池的消耗。最后，作者还列举了目前在D临床上使用的不同DBS电极模型的特殊特征。

　　未来方向

　　该综述展望了用DBS治疗帕金森疾病的未来方向。其中首先包括适应性的神经调节，例如一些硬件相关的闭环系统，可以设置阈值让DBS适应性地抑制基底核神经振荡，或者根据震颤的周期在特定相位进行DBS，又或者通过分析多巴胺的释放来调节DBS的强度。其次作者提出了优化电极放置位置和编程的发展方向，随着高场强MRI技术的发展，DBS目标的解剖结构会更加清晰和准确。

　　最后，作者强调了DBS在新的治疗方案时代中的作用，虽然随着新的帕金森治疗方法（单克隆抗体、小分子、螯合剂等）的出现和成功应用，DBS手术可能会逐渐延迟和减少，但是接受DBS治疗的病人可能可以从新疗法和DBS中获得治疗效果的双重收益。

　　参考文献：

　　Hartmann, C. J., S. Fliegen, S. J. Groiss, L. Wojtecki and A. Schnitzler (2019). "An update on best practice of deep brain stimulation in Parkinson's disease." Therapeutic Advances in Neurological Disorders12.

　　Jakobs, M., A. Fomenko, A. M. Lozano and K. L. Kiening (2019). "Cellular, molecular, and clinical mechanisms of action of deep brain stimulation-a systematic review on established indications and outlook on future developments." Embo Molecular Medicine11(4).