类固醇受体共激活子3调节突触可塑性和海马依赖性记忆

　　Steroid Receptor Coactivator 3 Regulates Synaptic Plasticity and Hippocampus-dependent Memory

　　张海龙1# • 赵冰2# • 杨拼1 • 杜银权1 • 韩威1 • 殷东敏1*

　　1脑功能基因组学教育部重点实验室，生命科学学院，华东师范大学，上海200062，中国ASI

　　2脑科学转化研究院，教育部前沿科学中心，复旦大学，上海200032，中国

　　第一作者：张海龙、赵冰

　　通讯作者：殷东敏

　　类固醇激素及其受体在大脑发育和功能中起重要作用[1]。类固醇受体在经典的基因转录信号通路中起重要作用 [2]。另外，类固醇受体具有快速地、非基因组方式激活细胞内信号通路的作用 [3]。类固醇受体及其共激活子之间的相互作用决定了细胞对类固醇激素的反应[4]。类固醇受体共激活子（SRC）在肿瘤、新陈代谢、内分泌和发育领域进行了广泛的研究。SRC家族由SRC1，SRC2和SRC3组成。 SRC作用于类固醇受体（包括ER、PR、AR和GR）。SRC1和SRC2调节多种大脑功能，例如性行为、能量稳态、学习和记忆和小脑运动功能。但SRC3在中枢神经系统中的功能仍知之甚少。

　　SRC3参与调节类固醇激素信号传导 [5]。SRC3的N端包含螺旋-环-螺旋（bHLH）结构域，可与转录因子相互作用；中央区域包含与类固醇受体相互作用的受体相互作用域（RID）；C端包含赖氨酸乙酰转移酶（KAT）结构域。SRC3主要表达于海马等脑区。我们借助于Src3+/-小鼠研究了SRC3在海马中的功能。我们发现在Src3+/-小鼠中海马依赖的短期记忆和空间记忆受到损害，进一步证明，Src3+/-小鼠的学习和记忆受损可能是由于突触可塑性降低而不是海马神经发育异常引起的。机理研究表明，在Src3+/-海马突触后密度中NR2B亚基减少而NR2A亚基增加。NMDA受体亚基的异常分布可能是Src3+/-小鼠SC-CA1突触处长期增强（LTP）缺陷的原因。最后，我们证明SRC3主要通过其KAT活性调节突触可塑性和学习记忆。

　　本文阐明了SRC3赖氨酸乙酰转移酶KAT在调节大脑功能中的重要作用，揭示了SRC3在海马体中先前未知的功能，并且对类固醇激素如何调节大脑功能提供了部分解释。Src3与一些神经退行性疾病（如多发性硬化症等）有遗传联系，本文对研究Src3失调如何导致大脑疾病提供一个可能的视角。

　　关键词：类固醇受体共激活子3；海马；突触可塑性；学习记忆；NMDA受体

　　重点图解：

　　图4 SRC3在SC-CA1突触可塑性LTP中的重要作用。A 显示了来自WT和Src3+/-小鼠的SC-CA1突触处的现场EPSP记录的图。B 记录WT和Src3+/-海马脑片每分钟fEPSP幅度。C与对照脑片相比，Src3+/-脑片中的LTP降低。D顶部，表达EGFP-P2A-hSrc3KAT / RID-3FLAG的AAV构建载体的示意图。SYN，人类突触蛋白1启动子，底部，示意图显示将AAV立体注射到Src3+/-小鼠的海马中。E注射AAV后3周，EGFP在海马中的表达。F注射AAV 3周后海马中Flag、SRC3和α-tubulin的表达。G显示在图D中由AAV感染的Src3+/-海马的SC-CA1突触处记录的场电位EPSP的图。H记录每分钟绘制由AAV感染海马脑片的fEPSP幅度。I在Src3+/-小鼠中，SRC3的KAT而非RID结构域挽救了LTP缺陷。

　　图7  SRC3在Morris水迷宫（MWM）空间记忆中的重要作用。AWT和Src3+/-小鼠之间游泳速度相似。B在MWM中训练期间Src3+/-小鼠的学习曲线受损。C在目标平台测试期间WT和Src3+/-小鼠的游泳轨迹。D与WT小鼠相比，Src3+/-小鼠的停留在目标象限的时间减少。E与WT小鼠相比，目标平台测试期间，Src3+/-小鼠的穿梭目标平台次数减少。F在给予不同AAV的Src3+/-小鼠之间游泳速度相似。GSRC3的KAT而非RID结构域挽救Src3+/-小鼠的学习缺陷。H在目标平台测试期间接受不同AAV的Src3+/-小鼠的游泳轨迹。I–J在目标平台测试中，SRC3的KAT而非RID结构域挽救Src3+/-小鼠的记忆缺陷。

　　https://link.springer.com/article/10.1007/s12264-021-00741-5

　　参考文献：

　　[1] McEwen BS. Steroid hormones: effect on brain development and function. Horm Res 1992, 37 Suppl 3: 1–10.

　　[2] Yamamoto KR, Alberts BM. Steroid receptors: elements for modulation ofeukaryotic transcription. Annu Rev Biochem 1976, 45: 721–746.

　　[3] Levin ER, Hammes SR. Nuclear receptors outside the nucleus: extranuclearsignalling by steroid receptors. Nat Rev Mol Cell Biol 2016, 17: 783–797.

　　[4] Yu C, York B, Wang S, Feng Q, Xu J, O'Malley BW. An essential function of theSRC-3 coactivator in suppression of cytokine mRNA translation and inflammatoryresponse. Mol Cell 2007, 25: 765–778.

　　[5] Xu J, Wu RC, O'Malley BW. Normal and cancer-related functions of the p160 steroidreceptor co-activator (SRC) family. Nat Rev Cancer 2009, 9: 615–630.