翻译 by 孙晓燕、杨宽、吴若晨、于妍、刘迪
引 言
自噬作为细胞代谢的重要一环，就像是人体内的“智能回收站”，承担处理异常、冗余物质并为再造新分子提供材料的任务，帮助维持机体内的稳态平衡。它与衰老、疾病的联系复杂多样，同时也引人注目。2021年8月12日，奥斯陆大学和阿克胡斯大学医院Evandro F. Fang研究员和伦敦大学学院的John Labbadia研究员在Nature Aging杂志上发表了题为“Autophagy in healthy aging and disease”的综述文章，详细梳理了自噬与衰老和疾病之间的联系，为开发新型促进健康老龄化的干预措施指明方向。
摘 要
自噬是一种基本的细胞代谢过程，可以促进细胞稳态平衡、分化、发育和生存过程。它通过溶酶体来降解包括核酸、蛋白质、脂质和细胞器等分子和亚细胞组分。虽然自噬与健康密切相关，但自噬与衰老和疾病之间的复杂关系仍不清楚。本篇综述总结了自噬的几个新特征，并讨论了它们与衰老以及疾病的发生发展的关系。此外，目前的临床前研究表明自噬调节剂可以抑制衰老相关疾病的发展（如神经退行性疾病）。最后，本文强调了该领域的关键问题并提出了新的研究途径，由此揭示自噬和衰老特征之间可能的新联系。了解自噬与衰老相关疾病的相互影响过程，将有助于开发促进长期健康的临床干预策略。
正 文
衰老是一个随时间推移细胞和机体功能减退的生物学过程，它会导致个体生活质量下降。同时，衰老伴随着心血管疾病（中风等）、癌症、神经退行性疾病（阿尔茨海默症（AD）等）的发生。衰老相关疾病已成为全球社会经济负担和重大卫生健康挑战。因此，发展促进“健康老龄化”，以及阻止多种衰老相关疾病发生的干预措施至关重要。
自噬改变已成为许多物种的一个衰老特征。然而，最近对自噬的众多底物以及自噬对组织稳态时空影响的研究发现自噬与衰老之间的关系非常复杂且涉及多因素。本文探讨了自噬与衰老及衰老相关疾病之间的关系，提出了特定的自噬过程和组织健康之间的新联系，以及对发展衰老干预措施的提示和建议。
自噬受损是衰老的标志之一
自噬是一种高度保守的生物学过程，它通过溶酶体降解细胞成分（如有缺陷的细胞器和错误折叠的蛋白质聚集物）。自噬的过程在20世纪60年代首次被描述，但直到20世纪90年代自噬相关基因（ATG基因）的发现，才推动了自噬复杂机制研究取得重大突破。过去十年的研究表明，自噬过程有多种不同的形式。自噬主要有三种类型：巨自噬、微自噬和分子伴侣介导的自噬（CMA）（图1），所有这些都涉及将底物输送到溶酶体进行降解。巨自噬（以下简称自噬）最初被认为是一种非选择性的总体降解过程。然而，选择性自噬受体的发现改变了这一观念，其中p62/SQSTM1是第一个被发现的选择性自噬受体。当前，自噬被认为是一种与维持细胞组织稳态相关的高度选择性细胞清除途径。选择性自噬可以根据所涉及的特定载体进一步分为许多亚型。这些亚型分别参与各种细胞内物质的降解，如各种大分子（糖噬和脂噬），线粒体（线粒体自噬），内质网（ER）（内质网自噬），部分细胞核（细胞核自噬），病原体（异源自噬）和溶酶体本身（溶酶体自噬）（图1，a）。
图1 自噬的不同机制a,（1）巨自噬：一个非选择性的过程，靶向大分子或亚细胞器。细胞质物质被隔离到自噬体中，并被送到溶酶体（或内溶酶体）降解。选择性自噬通过自噬受体识别特定的细胞质“货物”，自噬受体与自噬膜中的LC3相互作用，使“货物”被转移到自噬小体，并被送到溶酶体（或内溶酶体）降解。这包括：（2）聚集体自噬：聚集的蛋白质被泛素化，随后被泛素结合自噬受体所靶定，如p62（或NBR1）；（3）糖噬：STBD1 （genethonin-1）与糖原和GABARAP结合，促进溶酶体糖原通过GAA等酶分解为非磷酸化的葡萄糖；（4）脂噬：溶酶体脂质降解为游离脂肪酸，然后转化为ATP；参与脂滴分隔的受体（黄色）身份尚不清楚；（5）粒自噬：Cdc48/VCP介导应激颗粒（RNA+蛋白）的分离，使应激颗粒被传递到溶酶体降解；（6）线粒体自噬：受损的线粒体与可溶性或膜结合的线粒体自噬受体（mReceptors）结合，mReceptors也可以结合LC3，导致线粒体被吞噬进自噬体，随后传递到溶酶体进行降解（左）；在碎片式线粒体自噬过程中，部分线粒体降解是通过线粒体外膜蛋白metaxin-1（MTX1，挤压出的部分中）与LC3C的结合发生的，导致p62的募集和自噬小体的形成（右）。（7）内质网自噬：在哺乳动物中利用特定的位于ER不同部位的受体FAM134B、RTN3L、ATL3、SEC62、CCPG1和TEX264结合到LC3导致内质网分隔至自噬体及随后的溶酶体对内质网的降解；（8）细胞核自噬：当在哺乳动物中被触发时，导致核LC3与Lamin B1结合，形成隆起并被挤到细胞质中，在那里发生自噬降解；（9）异源自噬（A型）：通过cGAS（利用Smurf1触发泛素化过程的传感器）识别细菌的DNA；随后，NBR1受体附着在泛素链和LC3上，继续自噬过程以降解细菌；（10）异源自噬（B型）：细菌破坏自噬小体的膜，暴露内部的聚糖并招募半乳糖凝集素-8（Gal-8），随后NDP52识别Gal-8并招募TBK1, LC3C, Nap和Sintbad；optineurin、p62和NDP52受体与病原体上的泛素相互作用，招募自噬吞噬系统，将被吞噬的病原体带入降解；（11）溶酶体自噬：发生在溶酶体膜透化过程中，可泛素化或非泛素化：招募半乳糖凝集素-3（Gal-3）到受损的溶酶体进一步招募TRIM16和自噬蛋白，如ULK1和ATG16L1，溶酶体上的泛素化导致p62被募集，它与LC3结合，促进自噬过程（左）；泛素非依赖过程中，Gal-8被招募到受损的溶酶体，并能够直接与NDP52受体结合，该受体与LC3相互作用，继续自噬过程（右图）。b，微自噬包括通过内溶酶体膜的直接内陷捕获细胞质成分，可以是非特异性的（总体的）（12）或高度特异性的（13，14）。在哺乳动物细胞中选择性微自噬的例子包括使用SEC62受体，涉及ER捕获和溶酶体/内溶酶体内陷降解的微内质网自噬（13）,和需要分子伴侣HSC70的KFERQ五肽基序的内体微自噬（14）。c，（15）CMA：同样涉及通过HSC70和其他分子伴侣如HSP40靶向含有KFERQ五肽相关基序的蛋白。底物通过LAMP2A受体导入溶酶体进一步降解。LAMP2A受体受胶质纤维酸性蛋白（GFAP）调节。最后，（16）DNA自噬/RNA自噬：以类似CMA的方式发生，核酸（DNA或RNA）结合到LAMP2C受体（橙色），该受体结合到溶酶体。这一过程使核酸被溶酶体吸收。有人提出，一种名为SIDT2（绿色）的转运蛋白可能在溶酶体直接摄取核酸中发挥作用。
自噬的核心过程已经在其它研究中详细描述了。简而言之，核心过程开始于雷帕霉素靶点蛋白（mTOR）的抑制或5-AMP活化蛋白激酶（AMPK）的激活，两者都是应激（如饥饿或高温）和运动时自噬反应的经典诱导因子。此外，转录因子EB（TFEB）是自噬和溶酶体生物发生的重要正调控因子，其核转位与mTOR和AMPK的活性相关联。自噬被激活后，这一过程首先是膜成核作用和吞噬泡形成阶段，随后是延伸和成熟阶段，之后自噬体与溶酶体融合，进行货物的降解和回收。每一步所涉及的关键蛋白如图2所示。
图2 自噬的核心机制自噬的启动需要ULK1激酶复合物，该复合物由AMPK和mTOR分别作为激活剂和抑制剂紧密调控。AMPK通过磷酸化激活ULK1。由包含FIP200、ATG13和ATG101的ULK1复合物刺激III类磷脂酰肌醇3-激酶（PIK3C3）复合物，该复合物由BECN1（可被BCL-2抑制）、AMBRA1、ATG14L、VPS15和VPS34组成。随后，该复合物产生大量磷脂酰肌醇3-磷酸（PtdIns3P），导致WIPI蛋白的招募，并从之前的膜中恢复ATG9阳性囊泡，招募ATG5-ATG12-ATG16L1（E3）复合物。LC3首先被ATG4蛋白酶裂解形成胞质LC3- I，进一步被E1（ATG7）、E2（ATG3）和E3元件识别，使其与磷脂酰乙醇胺（PE）结合。在这个过程之后，LC3-I被称为LC3-II。LC3-II结合到含有LIR的自噬受体（AR；例如p62）绑定目标货物使之降解。自噬体与溶酶体的融合主要是通过RAB蛋白、SNARE蛋白和HOPS复合体介导。融合后，货物被溶酶体水解酶降解，降解产物可被细胞重复使用。与外膜结合的LC3-II被ATG4裂解，重新用于新一轮的脂化。
本文将讨论这些选择性自噬途径与衰老、疾病之间的联系。越来越多的证据表明，在多种生物中，自噬活性随着年龄的增长而下降。对秀丽隐杆线虫、啮齿动物和人细胞的研究表明，溶酶体蛋白水解功能随年龄增长而降低，损害自噬通量，加重细胞损伤并促进衰老相关疾病的发展。关于果蝇的研究进一步表明，几种自噬基因（譬如Atg2、Atg8a和bchs）的表达量与衰老有关，这些基因对自噬的启动和活性都至关重要。在老年野生型小鼠中，神经元的自噬减少，这可以从自噬溶酶体融合率下降和自噬底物向下丘脑溶酶体输送受损得到证明。此外，在18-25月龄的小鼠脑组织中Atg5-Atg12和Becn1表达水平降低，mTOR活性和铁蛋白H水平升高（铁蛋白H主要通过自噬溶酶体途径从细胞中去除）。在老年大鼠的全脑组织以及裸鼹鼠和Wistar大鼠的海马中，自噬相关蛋白beclin 1（BECN1）的表达随年龄增长而下降。在人类中的发现与啮齿类动物模型的观察结果类似，如ATG5、ATG7和BECN1等自噬相关基因的表达随着年龄增长而下降。此外，某些疾病进程也与年龄依赖性自噬缺陷高度相关。总的来说，这些研究表明，随着年龄的增长，自噬相关蛋白的丰度逐渐下降，向溶酶体运送的货物减少，这意味着自噬受损是机体衰老的一个主要特征。
自噬改变和机体衰老是有因果效应的，在一系列模型动物中，非选择性或选择性自噬受损会加剧组织功能衰退，促进疾病发生。酿酒酵母中短寿命突变体和长寿命突变体的转录组比较分析提供了短寿命突变体伴随自噬缺陷的证据。此外，选择性突变或敲低自噬核心基因会缩短多种模式动物的寿命和健康寿命，如秀丽隐杆线虫（lgg-1（ATG8的同源蛋白）、unc-51（ATG1的同源蛋白）、bec-1、atg-7、atg-12和atg-18）、果蝇（Atg3和Atg8a）和小鼠（Atg5、Atg7和Becn1）。同时，自噬核心成分（Becn1、Atg5、Atg9和Atg13）的系统性敲除对小鼠是致命的，突出了自噬在发育中的重要性。此外，敲低自噬相关转录因子，如TFEB（线虫hlh-30的同源蛋白）和FOXO（线虫daf-16的同源蛋白）缩短了野生型线虫和daf-2长寿突变体线虫的寿命。
对长寿突变体动物的研究表明，衰老延缓与自噬增加有关。daf-2失活性突变线虫的寿命延长是依赖于自噬基因，如bec-1、lgg-1、atg-7和atg-12。此外，HLH-30（哺乳动物TFEB同源蛋白）是多种长寿突变体拥有较长寿命所必需的，不仅包括胰岛素/胰岛素样信号减弱的daf-2突变体，还包括无生殖细胞系的glp-1（e2141）突变体、模拟饮食限制的eat-2（ad1116）突变体、线粒体呼吸缺陷型clk-1（e2519）突变体和mRNA翻译受损的rsks-1（sv31）突变体。这些发现与hlh-30缺失时自噬体形成和受损的现象相吻合，表明多种长寿突变个体的寿命延长依赖于HLH-30介导的自噬变化。此外，达乌尔线虫（对应幼虫休眠期）的长寿也与自噬增加有关，依赖于自噬基因atg-1、atg-7、lgg-1和atg-18，表明自噬在抵抗不利生存环境方面具有关键作用。
与长寿突变体的观察结果一致，利用遗传或药理学手段上调自噬水平可延长动物寿命。在果蝇和小鼠中过表达Atg基因诱导自噬可以延长寿命。Bcl2突变损害BECN1-BCL-2复合物，从而增加了基础自噬通量，使得雄性和雌性小鼠的健康寿命延长。在线虫和果蝇中过表达自噬调节因子，如AMPK，增强了多种组织中的自噬，进而延长了寿命。过表达hlh-30会增强自噬，延长秀丽隐杆线虫的寿命；降低核输出蛋白exportin-1（XPO-1）的表达使细胞核中富集HLH-30，也会增强自噬和蛋白质稳态，延长线虫寿命。雷帕霉素是mTOR通路的抑制剂，研究发现，在晚年喂食雷帕霉素可延长雌性和雄性小鼠的中位数寿命和最大寿命。
在老年小鼠以及模拟人类疾病的其他啮齿类动物模型中的研究发现，自噬受损是组织稳态破坏最常见因素之一。溶酶体融合或降解受损可能是衰老相关自噬紊乱（表现为自噬体的累积）的原因，同时伴随了细胞功能障碍及细胞死亡，最终导致神经退行性疾病、心脏和骨骼肌老化等。在造血干细胞（HSC）中，自噬通过激活其Sirtuin-3（SIRT3）来延缓衰老，SIRT3是一种关键的线粒体蛋白，能够抑制氧化应激使小鼠和人的造血干细胞恢复活力。。
此外，自噬似乎是维持小鼠免疫记忆的关键通路，如人类T细胞中由内源性自噬诱导产生的亚精胺随着年龄增长而下降。亚精胺可以使老年个体的T细胞的自噬恢复到年轻个体水平，这是由翻译因子eIF5A和转录因子TFEB介导的。此外，给予轻度认知障碍（健康衰老和AD之间的过渡阶段）的小鼠亚精胺，可改善错误折叠蛋白质的降解，缓解与衰老相关的记忆缺陷，说明自噬可能参与上述生理或病理过程。
虽然自噬失调会加剧衰老和疾病，但在某些情况下，过度自噬也可能导致细胞功能的紊乱。最近的证据表明，自噬负调节因子Rubicon表达量的年龄依赖性下降会加剧脂肪细胞代谢紊乱。过度上调的自噬确实会加剧代谢紊乱，但这也可能是与自噬无关的其他代谢变化导致的。此外，在缺乏血清/糖皮质激素调节激酶-1（sgk-1）的秀丽隐杆线虫中增强自噬可缩短其寿命，sgk-1激酶缺失导致线粒体通透性增加和自噬的增强，最终导致线虫和小鼠的环境适应性能力降低。相反，降低sgk-1突变体中的自噬水平或抑制线粒体通透性转换孔的开放可以恢复其正常寿命。同样，通过高温抑制”育龄后“线虫肠道的自噬水平可以阻止衰老相关病理表型的出现。值得注意的是，这些都与长寿命突变体中的发现形成了直接对比，后者肠道中的自噬也有增强。另一项对秀丽隐杆线虫的研究表明，降低VPS-34–BEC-1–EPG-8自噬成核复合物的丰度延长了生殖后老年线虫的寿命并改善了神经元的完整性。然而，还需要更多关于敲低效率、神经元自噬残留水平的证据，确保其结果的准确性。总的来说，这些结果表明，维持功能性自噬对于细胞和机体的健康至关重要，自噬在任何方向上的失调，无论过低或过高都会导致细胞缺陷和机体功能衰退。
与长寿和疾病相关的自噬基因总结见表1。此外，一些已知的延长寿命的干预措施，包括饮食限制和药物治疗，如雷帕霉素、亚精胺和NAD+前体，都需要完整的自噬通路。总的来说，这些发现强调了自噬是维持生物体内稳态和延长多种模式生物体寿命所必需的（下文详细讨论）。表2总结了可以延长寿命和改善健康的自噬诱导剂。
表1 促进长寿的自噬相关基因
表2 延长实验动物健康寿命和寿命的自噬诱导剂
综上所述，大量研究证明：（1）衰老过程中伴随自噬功能受损；（2）在各种实验动物中，自噬功能障碍可导致寿命缩短；（3）增强或恢复自噬利于多种生物的寿命和健康寿命延长。这表明自噬是衰老的中央调节器。然而，一个重要而基本的问题仍未得到解答：自噬如何促进细胞和组织的长期健康？
自噬在健康和衰老中的多种作用
自噬与蛋白质稳态的关系
蛋白质稳态（proteostasis）失衡是衰老和疾病的关键标志，表现为错误折叠、错误定位和聚集的蛋白质的出现。在许多组织中已发现与衰老相关的蛋白质稳态破坏，其中年龄依赖性蛋白质聚集与神经退行性病变联系尤其密切，如阿尔兹海默氏症（AD）、帕金森氏症（PD）、亨廷顿舞蹈症（HD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）。
与分子伴侣和泛素-蛋白酶体系统（UPS）一起，自噬起到维持蛋白质稳态的作用，是细胞内蛋白质稳态的中央调节器：（1）通过CMA（一种需要分子伴侣协助的对泛素标记的蛋白质进行选择性降解的自噬）降解可溶性的错误折叠或寡聚的蛋白质（2）去除大量蛋白质聚集体。与此相一致，自噬核心成分或调节因子的基因扰动加速了与衰老相关的蛋白质聚集，缩短个体寿命，加剧了线虫、果蝇和小鼠疾病模型的病理特征出现。相反，利用遗传或药理学手段增加自噬，抑制蛋白质聚集，可以促进健康和长寿。
在秀丽隐杆线虫中，bec-1或atg-18的功能缺失或针对bec-1、atg-9、lgg-1的RNA干扰增加了线虫对蛋白质聚集的易感性，加速了衰老相关疾病的进程，缩短了机体寿命。类似的，果蝇中自噬核心成分Atg8a或Atg7的突变增加了不溶性蛋白的聚集，导致寿命缩短。此外，敲除小鼠神经元中的Atg5或Atg7会导致大脑中出现细胞质包涵体及早期神经退行性病变，而敲除肝脏中的Lamp2（CMA的主要受体）会导致蛋白质稳态失衡和肝功能障碍。
相反，当溶酶体自噬转录因子HLH-30或选择性自噬受体p62/SQSTM-1上调时，秀丽隐杆线虫的蛋白质稳定性增强，寿命延长。过表达Ref(2)P（p62同源蛋白）或自噬激活剂FOXO会减少果蝇各种组织中的蛋白质聚集，延长其寿命。同样，在含有罕见的tau蛋白p.Ala152Thr突变体的斑马鱼中，通过药理（如可乐定、利美尼丁或雷帕霉素）或遗传手段（如激活atg5）上调自噬可改善病理表型。自噬的增加也与哺乳动物中蛋白质聚集体清除能力增强有关，Atg5或Becn1（具有破坏Becn1–BCL-2结合的突变）的系统性过表达可增加蛋白质稳态，延长小鼠寿命，此外，选择性自噬介质BAG3的过表达会抑制神经元中tau的积累。
用mTOR抑制剂雷帕霉素处理果蝇可抑制衰老相关蛋白聚集，以自噬依赖的方式延长寿命。此外，在细胞和果蝇中，雷帕霉素可以抑制神经退行性疾病相关蛋白的毒性，包括突变体亨廷顿蛋白、含聚丙氨酸扩增的蛋白和tau蛋白。据报道，在AD、PD、HD和ALS的各种实验模型中，几种药理自噬诱导剂，如亚精胺和烟酰胺，都可以维持蛋白质稳态，降低蛋白聚集毒性。
自噬也与干细胞功能有关，自噬介导的蛋白聚集体清除是静息态神经干细胞激活的关键。过表达TFEB或补充雷帕霉素激活自噬，可以抑制老年小鼠衰老相关的蛋白质聚集，增强其神经元和肌肉干细胞功能。鉴于干细胞衰竭与衰老相关的组织功能障碍密切相关，增强干细胞中的蛋白质稳态可能会改善衰老过程中多个组织的功能。总之，这些结果都支持自噬通过保护细胞免受错误折叠和聚集的蛋白质产生的有害影响而促进健康衰老。
自噬与生物大分子的回收利用
自噬在细胞稳定和机体衰老中的另一个重要作用是确保代谢物的可获得性，包括氨基酸、脂质、碳水化合物和核酸，尤其是在应激状态下，如营养不足（图1a）。在不利的生存条件下，自噬通过循环利用细胞基质降解产生的氨基酸来补充营养、产生能量和促进蛋白质合成，从而维持细胞代谢和生存。Atg5缺陷小鼠的生长发育缺陷和其不能通过自噬正确回收氨基酸有关，同样，多个atg缺陷（包括atg1Δ、atg2Δ、atg7Δ、atg11Δ、atg15Δ和atg32Δ突变体）的酵母细胞系在氮饥饿期间的生长受损也与无法正确回收氨基酸有关。自噬也可以通过三个主要的细胞过程来调节碳水化合物、脂质和核酸的可获得性：分别是糖噬（glycophagy）、脂噬（lipophagy）和RNA自噬（RNAutophagy）或DNA自噬（DNAutophagy）。
葡萄糖代谢中的自噬
葡萄糖是细胞代谢的主要能量来源。它以糖原的形式储存。葡萄糖的代谢以组织依赖的方式受到严格调节。多种刺激如饥饿，会导致代谢应激，刺激糖原分解，以增加葡萄糖水平，增加代谢活动。糖原可通过糖原磷酸化酶和糖原脱支酶在细胞质中降解，或通过自噬在溶酶体中降解。自噬选择性清除糖原，称为糖噬，在葡萄糖稳态中起着至关重要的作用。受到营养缺乏的刺激，能量传感器AMPK被激活，进而抑制mTOR复合物1（mTORC1），激活ULK1激酶，诱导自噬。最近酵母中的发现表明，在葡萄糖缺乏时，Atg11促进AMPK同源物Snf1和ULK1同源物Atg1之间的相互作用，进而促进自噬。LC3相互作用区（LIR）基序可允许细胞将糖原连接到GABARAPL1，促进糖原运输到溶酶体进行降解（图1a，途径（3））。糖噬的同时，其他途径如脂肪酸β-氧化也会维持细胞生物能产生以补偿葡萄糖缺乏。自噬在葡萄糖饥饿及过量的情况下，对维持细胞功能均起着关键作用。葡萄糖水平过高与内皮祖细胞中线粒体功能障碍、活性氧生成和自噬诱导相关。
在自噬受损的情况下，糖原的积累会导致衰老相关疾病的发生。在庞贝病（一种溶酶体贮积病）中，由于缺乏GAA，溶酶体降解糖原的能力受损。这使溶酶体糖原在许多组织（主要为骨骼肌和心肌）中积累，从而导致进行性致命骨骼肌病以及呼吸和心脏缺陷。此类由于溶酶体不能降解糖原而导致的组织功能受损，也会导致骨骼肌能量不足。对于婴儿型庞贝病，一种有具有前景的治疗方法是给予重组人GAA。此外，自噬受损介导的糖原积累已被证明是拉福拉病小鼠模型神经变性的原因，并在糖原合酶缺失时被抑制。以上发现表明糖原积累可能是自噬受损的原因而非结果，继而导致细胞功能受损和疾病。因此，糖噬对细胞功能和生存至关重要，这表明糖噬的水平可以决定机体健康和预期寿命。
脂质代谢中的自噬
细胞内脂质的储存和使用对于维持细胞能量平衡至关重要。为了应对饥饿，储存在脂滴中的甘油三酯被特定的脂肪酶水解为游离脂肪酸，用于能量代谢。脂滴也可以通过自噬进行选择性降解，这种调节脂质平衡的替代机制称为脂噬（图1a，途径（4））。迄今为止，尽管已有研究发现LC3介导的对脂滴的吞噬，但尚未确定将脂滴与自噬体连接并运输到溶酶体的特定受体。此外，CMA与脂滴包被蛋白2（PLIN2）和脂滴包被蛋白3（PLIN3）的降解相关。溶酶体酸酯酶参与了脂滴的降解；特别是脂肪分解主要由脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL）和激素敏感脂肪酶（HSL）进行，且在小鼠中选择性地敲除ATGL和HSL会导致脂滴降解的选择性抑制，而其他自噬过程（即蛋白质和细胞器的降解）则作为一种代偿机制来补充能量底物的减少。肝脏中基础自噬的年龄依赖性衰退可能是肝脏脂质积累的原因，这反过来又被认为会导致代谢疾病及损害自噬，形成一个促进衰老的恶性循环。例如，年龄依赖性的CMA减少可能是由于溶酶体膜上离散微区的脂质成分改变，包括溶酶体中CMA受体LAMP2A的动态和稳定性的改变。衰老相关的脂质组成和/或水平的改变损害自噬的其他可能机制尚不明确。此外，年龄依赖的脂滴累积和异位脂肪沉积，与年龄依赖的自噬下降或自噬缺陷高度相关。在无生殖细胞的秀丽隐杆线虫中，自噬和依赖LIPL-4 （哺乳动物LIPA的同源蛋白，是自噬过程中水解胆固醇的关键酶）的脂肪分解均上调，并互相依赖地发挥作用以延长寿命。向细胞补充NAD+会刺激自噬，并刺激NAD+依赖的SIRT1和SIRT3通路的活性，减少脂肪积累并延长高脂肪饮食的早衰动物的寿命，强调脂质的自噬降解对健康寿命的重要性。
在酒精性脂肪肝（AFLD）等病理情况下，脂噬功能受损已被证明是脂质过氧化和细胞损伤的病理基础。酒精性脂肪肝是由于过度饮酒而导致肝脏氧化应激，肝细胞中积累过多的脂滴（脂肪变性），线粒体损伤和细胞死亡的损害。脂噬作为一种防御机制防止脂质过氧化，从而保护肝细胞。然而，长期暴露于乙醇会导致mTOR介导的脂噬作用受到抑制，这反过来又导致了脂质过氧化和细胞死亡。事实上，使用torin-1抑制mTOR介导的TFEB抑制，会导致TFEB在肝脏中富集并保护肝脏免受脂肪变性和乙醇引起的肝损伤。TFEB在肝脏中过表达被证明可以增加溶酶体的生物发生并增强线粒体的生物能量，这作为一种保护手段来抵抗乙醇引起的小鼠肝损伤。与这些发现相一致，敲除小鼠肝脏中的TFEB导致更严重的肝损伤。此外，脂噬是肝细胞和中性粒细胞等几种细胞类型分化的关键。敲除造血干细胞中的ATG7会导致不成熟中性粒细胞的积累，类似于衰老的造血系统的髓系偏向。这种分化异常通过补充用于β-氧化的外源性游离脂肪酸来回补，进一步证明在分化的能量密集型过程中，脂噬提供这些脂肪酸。对脂噬的分子机制的进一步研究，包括识别脂质特异性自噬受体及其对细胞平衡的影响，将阐明自噬、代谢和衰老之间的关系。
核酸自噬：RNA自噬和DNA自噬
核酸通过包括自噬在内的多种机制降解。RNA和DNA通过多种途径靶向溶酶体降解，包括LC3依赖的应激颗粒（蛋白质和RNA的凝聚物），p62和NDP52依赖的自噬降解逆转录转座子RNA，溶酶体膜蛋白LAMP2C依赖的直接与RNA（也包括DNA）结合进行溶酶体降解，以及溶酶体膜蛋白SIDT2直接介导溶酶体对RNA（和DNA）的摄取，进而进行降解。目前，人们对RNA自噬和DNA自噬是否或如何影响健康和衰老知之甚少。然而，有理由认为核酸转换对健康至关重要，因为它所引起的受损或非必要的DNA和RNA在细胞膜上的积累会促进炎症、癌症，甚至加速衰老。DNA损伤所引发的自噬和自噬亚型被认为是细胞的生存反应；相反，遗传或年龄依赖性的DNA修复损伤导致基因组不稳定、细胞功能紊乱、细胞死亡并加速衰老。外源性DNA或RNA（如微生物）或细胞质中的内源性细胞核或线粒体DNA都可能引发自噬。核DNA（包括核外染色质）可能由于核膜完整性受损、核膜空泡化或出核过程异常释放到细胞质中，而线粒体DNA可能由于线粒体损伤和通过线粒体自噬消除受损线粒体的效率低下而泄漏到细胞质中。环状GMP-AMP（cGAS）-干扰素基因刺激器（STING），或RIG-I-MAVS信号轴检测到这些核酸片段以启动天然免疫反应，将其与自身免疫、炎症、衰老和自噬联系起来。总之，基因组不稳定、细胞质中线粒体DNA渗漏的积累和细胞应激颗粒水平的增加都与炎症、加速衰老及神经退行性疾病有关。尽管维持DNA和RNA的平衡对健康衰老至关重要，但RNA自噬和DNA自噬对长期组织健康和病理的贡献仍需进一步探索。
细胞器的自噬：线粒体自噬、内质网自噬、细胞核自噬和溶酶体自噬
衰老与细胞器的损伤积累有关。及时有效地处理和回收功能失调的细胞器对于维持细胞功能和生存能力十分必要。选择性自噬是清除受损和/或多余的细胞器的共同机制，如线粒体自噬、内质网自噬、细胞核自噬和溶酶体自噬。膜结合的和溶解性的选择性自噬受体都参与了细胞器的选择性降解。
在针对不同类型细胞器的自噬中，被研究最多的是线粒体自噬。线粒体自噬是对有缺陷或多余的线粒体进行有选择的自噬清除。目前人们对PINK1和parkin介导的降解严重去极化的线粒体的途径较为清楚，其包括由Ser65-磷酸化的泛素吸引可溶性选择性自噬受体NDP52、视神经蛋白和p62，然后招募核心自噬组分到受损线粒体上形成自噬体。其他基础、发育和压力诱导的线粒体自噬通路涉及LC3与一系列含LIR的线粒体外膜蛋白的结合，如NIX（BNIP3L）、BNIP3、FKBP8、FUNDC1、BCL2L13、PHB2和AMBRA1，以及LC3结合的线粒体脂质（如心磷脂）（图1a，途径（6））。虽然整个线粒体可以通过线粒体自噬降解，但似乎轻微损伤的细胞器可以通过其他质量控制机制进行"修复"，如碎片式线粒体自噬途径，它是一种基本的管家线粒体自噬途径，包括以LC3C和p62依赖的方式降解线粒体蛋白（图1a，途径（6））。其他线粒体降解途径包括线粒体衍生囊泡（MDV）途径，其中受损的线粒体蛋白被运送到溶酶体进行降解，这一过程依赖于突触融合蛋白-17、PINK1和parkin。最近在秀丽隐杆线虫中的一项研究表明，受损的亚细胞成分（包括线粒体），可以通过称为"外噬体"的膜结合囊泡从某些神经元中分离出来。一旦进入细胞外空间，这些受损的细胞器就会被周围的细胞吞噬和消化。这种细胞释放的外噬体机制在哺乳动物中保守，如心肌细胞释放的外噬体（含有线粒体）被邻近的巨噬细胞接收和消除。
越来越多的证据强调，线粒体自噬是细胞生理和器官稳态的关键因素。首先，线粒体自噬会在幼年阶段到成年阶段增加，然后在老年阶段急剧减少。例如，果蝇肌肉中的基础线粒体自噬水平在1周到4周增加；在小鼠大脑的重要区域齿状回（DG）中，线粒体自噬则在3到21个月之间减少了约70%。在高脂食物喂养条件下和神经退行性疾病中，线粒体自噬也会受到损害。事实上，线粒体自噬在AD小鼠（与健康对照组相比，海马区约减少50%）、PD和HD（HD基因表达小鼠与野生型对照组相比，DG减少70%以上）中减少。第二，完整的线粒体自噬机制是长寿的必要条件。由于有几个冗余的线粒体自噬途径，单个线粒体自噬途径的功能障碍可能不会影响寿命。然而，在低胰岛素/IGF-1信号（秀丽隐杆线虫daf-2突变体）、饮食限制（秀丽隐杆线虫eat-2突变体）的条件下，线粒体自噬对于长寿以及应激条件下维持神经元功能至关重要。第三，诱导线粒体自噬足以改善健康寿命并延长几种模式生物的寿命，改善AD中衰老相关的神经退行性表型，并延长加速衰老的线虫和果蝇模型的寿命。此外，由于线粒体应激会激活天然免疫的损伤相关分子模式（DAMPs），功能性的线粒体吞噬对于抑制天然免疫至关重要。研究表明，Pink1和Parkin基因敲除小鼠过度运动导致的炎症可通过抑制STING来改善。
其他针对亚细胞器的自噬途径包括内质网自噬、细胞核自噬和溶酶体自噬。在酵母中，Atg39调节核周围的内质网自噬和细胞核自噬，而Atg40是皮层和胞质内质网自噬的必要条件（图1a，途径（7））。内质网自噬在哺乳动物细胞中由特定的内质网自噬受体（如FAM134B、SEC62、RTN3L、CCPG1、ATL3和TEX264）介导。细胞核自噬在哺乳动物细胞中保守，并与基于LC3B-lamin B1相互作用的细胞核-质的降解相关，这可能是保护细胞免于肿瘤发生的防御机制（图1a，途径（8））。溶酶体自噬由泛素依赖性（galectin-3-TRIM16-ULK1-自噬受体-LC3、F-box蛋白FBXO27和UBE2QL1）和非泛素依赖性（galectin-8-自噬受体-LC3）途径调控（图1a，途径（11））。通过及时和有效的溶酶体自噬维持溶酶体的功能和效率，对于细胞生存至关重要。特别是溶酶体膜蛋白的功能障碍，如秀丽隐杆线虫中SCAV-3（人LIMP-2的同源蛋白）已被发现与寿命缩短有关，这意味着溶酶体完整性是长寿的决定性因素。此外，已有研究表明功能失调的溶酶体膜蛋白和渗漏到细胞膜的蛋白水解酶（即蛋白酶D）与衰老和广泛的神经退行性疾病有关。因此，维持生理性溶酶体自噬对许多细胞的生理生化过程至关重要，而且据推测其对健康和长寿也很重要，因为溶酶体破裂会引发内溶酶体损伤反应甚至溶酶体细胞死亡，这也与衰老和疾病有关。
总的来说，细胞器（如线粒体、内质网、细胞核和溶酶体）的质量监测系统失衡可能是衰老相关的病理以及早衰的致病因素。进一步研究线粒体自噬、内质网自噬、核自噬和溶酶体自噬，破译它们的多层调控网络以及与衰老和健康的关联十分必要。特别地，解决这些过程如何随年龄变化及它们如何影响衰老相关的组织功能的研究，将提供与人类健康和生活质量广泛相关的重要见解。
异体自噬
异体自噬是靶向病原体的自噬过程。已知许多病原体会被自噬降解，而其他病原体则为了自身利益而接替核心自噬成分（图1a，途径（9））。事实上，已有研究表明自噬可以靶向康氏立克次体、李斯特氏菌、酿脓链球菌和结核分枝杆菌等细菌。此外，异体自噬还可以保护身体免受病毒和寄生虫的侵袭。
结核分枝杆菌会被肺泡巨噬细胞吸入捕获。然而，它们已进化出损害吞噬体成熟的能力（正常情况下吞噬体成熟会导致吞噬作用），并最终劫持巨噬细胞。后来，利用6-kDa early secretory antigenic target (ESAT-6) secretion system 1的分泌物，细菌能够从吞噬体中逃脱并进入细胞膜。cGAS检测到细菌DNA则导致入侵的细菌被Smurf1（或parkin）泛素化。NBR1（或p62）附着在这些泛素链上招募LC3B，最终导致自噬降解。事实上，自噬组分（特别是ULK1、BECN1、p62、ATG7和TBK1）的缺乏可能会促进细菌增殖。病毒的自噬也类似，BECN1和p62在病毒外壳的选择性自噬中可以对辛德毕斯病毒起到保护作用。然而，1型单纯疱疹病毒等其他病毒已进化到通过靶向BECN1来抑制自噬。此外，一些研究强调了自噬对控制SARS-CoV-2的重要性和潜在的治疗意义。关于寄生虫，自噬可以控制弓形虫，而敲除ATG5、ATG7或ATG16L1会使小鼠更易死于寄生虫感染。
尽管目前关于异体自噬与衰老或寿命之间的直接联系的数据较少，但可以想象，阻止外源入侵者的感染是维持健康状态和减少炎症的必要条件。目前仍需要进一步研究异体自噬的分子机制及其与衰老和长寿的关系。
衰老中的组织特异性自噬
由于衰老与组织的功能衰退有关，因此了解组织内的衰老如何影响整个机体衰老非常重要。来自线虫、果蝇和小鼠的证据表明，自噬可能在调节衰老方面具有组织特异性作用。抑制线虫成虫体壁肌中的lgg-1和atg-18足以缩短饮食限制的eat-2和胰岛素/IGF-1受体缺陷型daf-2突变体的寿命。此外，可以通过组织特异性恢复ATG-8（WIPI蛋白家族成员，哺乳动物WIPI-1H和WIPI-2的同源蛋白）功能来改善atg-18突变体的寿命缩短表型：atg-18的泛神经元或肠道特异性表达可以将atg-18突变体的寿命完全恢复至野生型线虫的寿命，而肌肉或皮下组织特异性的ATG-18回补几乎没有恢复寿命的能力。在果蝇中，过表达Atg8a或转录因子FOXO可以促进肌肉组织中的自噬来延长寿命；而在小鼠中，ATG7肌肉特异性缺失会抑制自噬导致肌肉功能受损（可能通过线粒体功能障碍）并缩短寿命。此外，增强肠道内的自噬可维持肠道屏障功能并促进线虫和果蝇的寿命和健康。鉴于组织衰老的不同步性，一些组织的退化速度比其他组织快，因此确定衰老和自噬在不同组织的相关性的密切程度会很有意义。
自噬损伤与加速衰老、神经退行性疾病和炎性衰老
从实验动物和人类样本的研究表明，自噬通过抑制与衰老相关的炎症（发炎）、维持基因组完整性、保持细胞和组织稳态以及干细胞的再生能力，在胚胎发育、组织健康和寿命中发挥重要作用（图3a）。自噬受到多分子通路的严格调控，其中涉及能量代谢的中枢调节器，如AMPK、mTORC1、sirtuins（去乙酰化酶）和钙调磷酸酶（图3b）。一些干预措施能够刺激自噬，如限制饮食、运动和补充小分子（详见下文）。近期，临床前研究将一般自噬或自噬亚型的损伤（在某些疾病中，选择性自噬的一种亚型受损，但一般自噬可能没有变化，甚至有所增加）与病理状态联系起来（图3c），如早衰症和一系列加速衰老疾病（图3c），神经退行性疾病（图3d）以及其他疾病。举例来说，衰老细胞中CMA的保持能够维持造血干细胞的功能，并防止神经元亚稳态蛋白质组的瓦解。类似地，线粒体自噬在正常衰老和AD中都有所减少。而在衰老组织中受到刺激时，能够延长健康寿命，并抑制β淀粉样蛋白和磷酸化tau蛋白诱发的记忆丧失。
了解自噬受损和其他衰老标志之间的关系，将有助于更好地理解促进衰老和疾病的分子事件。之前描述的许多与衰老相关的变化中，炎症与自噬有关，因为受损的自噬会诱发炎症，并已成为与衰老相关组织损伤的主要驱动因素。炎症是一种进化上保守的保护机制，旨在面对急性和局部扰动时维持机体内稳态，并作为一种应对感染或损伤的适应性反应。随着年龄的增长，慢性、全身性炎症逐步发展蔓延，并通过一个被称为发炎的过程导致机体受到危害。
图3 健康和疾病中的自噬a，自噬参与了对长寿至关重要的多个过程。b，简要总结了在多种生物体中调节自噬的主要已知机制及其对该过程的影响。c，总结了因线粒体自噬受损引发线粒体功能障碍的早衰疾病，这会缩短寿命（LS）和健康寿命（HS）。这些早衰疾病包括共济失调毛细血管扩张症（AT）、科凯恩综合征（CS）、范科尼贫血（FA）、儿童早衰症（HG）、成年早衰症（WS）和着色性干皮病（XP；尤其是A型）。儿童早衰症的自噬和线粒体自噬的变化是难以发现的。d，自噬（包括选择性自噬的亚型，如线粒体自噬）在广泛的神经退行性疾病中受损，这些损害可能驱动或加剧疾病进展，包括AD、帕金森病（PD）、亨廷顿病（HD）、肌萎缩性侧索硬化症（ALS）和额颞叶痴呆（FTD）。作者强调，自噬缺陷并不是疾病的唯一驱动因素，其他过程也可能有导致病理和症状发生。
自噬是协调先天免疫细胞分化和代谢状态的关键机制之一。mTOR和AMPK之间的平衡在维持免疫细胞的正常生长状态和功能中起着核心作用。mTOR的激活，伴随着细胞糖酵解活性增加，自噬通量减少，最终导致巨噬细胞产生增殖和促炎表型。相反，AMPK激活驱动自噬并促进非炎性或抗炎性巨噬细胞的氧化磷酸化依赖功能。
自噬还调节炎症小体NLRP3，它是可以激活caspase-1的细胞内蛋白复合物，能够依次催化促炎细胞因子（如IL-1β）的分裂、激活和随后的释放，从而诱导神经退行性变。NLRP3已被确定为先天免疫反应（即对微生物基序、内源性危险信号和环境刺激物的反应）的关键组成部分，并协助调控机体免疫稳态。例如，自噬缺陷在选择性敲除或敲除编码自噬核心基因（如ATG5、ATG7、BECN1和MAP1LC3B）的模型中，可以导致非限制的炎症小体激活和随后的炎症发生。同样，通过限食或药物（如雷帕霉素）促进自噬可以抑制炎症小体。此外，来自患AD的APP/PS1小鼠模型的证据表明，线粒体自噬诱导了对NLRP3炎症小体的抑制，从而减少了神经炎症。这些发现暗示了自噬在炎症、衰老和神经退行性疾病中发挥重要作用。
自噬调节与延缓衰老
越来越多的证据表明，自噬失衡是一个重要的衰老相关特征，它推动了对促进自噬的化合物的广泛研究。促进自噬的药物可以根据其对mTOR途径的作用进行分类。雷帕霉素对mTOR的抑制已被证明可以减少蛋白质合成并促进自噬，这两个作用都有助于延长酵母、线虫、果蝇和小鼠的寿命（表2）。此外，雷帕霉素被证明通过促进自噬来防止包括AD在内的神经退行性疾病的发生；然而，雷帕霉素治疗在ALS模型中被观察到是有害的，可能是非自噬相关的副作用。其他通过与mTOR直接相互作用促进自噬的药物包括torin-1和PP242。不依赖于mTOR的自噬激活剂主要通过AMPK途径发挥作用，例如二甲双胍和海藻糖，它们在实验模型中已被证明能有效地增强自噬、延长寿命和防止神经退行性变。
白藜芦醇和亚精胺等化合物通过调节蛋白质的乙酰化状态来调节自噬和延长寿命。白藜芦醇是一种天然多酚，通过激活SIRT1来延长秀丽隐杆线虫的寿命和小鼠的健康寿命。亚精胺是一种多胺，通过抑制EP300乙酰转移酶来增强自噬，从而延长酵母、线虫、果蝇和小鼠的寿命。当必需的自噬基因缺失时，如秀丽隐杆线虫中的bec1和酵母菌与果蝇中的Atg7，亚精胺延长寿命的作用则会消失。此外，抑制XPO-1会导致自噬增强（自噬体和自噬溶酶体的比率增加可以证明）并延长秀丽隐杆线虫的寿命。这些效应是通过独立于mTOR的HLH-30核富集介导的。调节自噬的TFEB同源物的药物，也已被证明可以抵抗生理病理性衰老，包括乌本苷和非瑟酮。乌本苷是一种强心苷，通过抑制mTOR途径增强TFEB的激活，并诱导下游自噬-溶酶体基因表达和细胞修复。乌本苷已被证明可以在体外和体内减少tau蛋白的积累。非瑟酮是一种黄酮醇，被证明通过激活TFEB和Nrf2促进内源性tau蛋白的清除。
其他能诱导自噬亚型的小分子，特别是线粒体自噬，也能延长寿命，并抑制与衰老相关疾病发生。这些物质包括NAD+，它是能量代谢、氧化还原稳态、线粒体功能以及仲裁细胞存活和死亡的基本代谢产物。NAD+通过激活sirtuins来抑制mTOR途径和几个关键自噬蛋白（ATG5、ATG7和ATG8）的去乙酰化来刺激自噬。此外，NAD+-SIRT轴通过增加一系列线粒体自噬相关蛋白的活性来激活线粒体自噬，如PINK1、parkin、NIX（在秀丽隐杆线虫中是DCT-1）和BNIP3。补充NAD+前体，如烟酰胺（NAM）、烟酰胺核糖体（NR）或烟酰胺单核苷酸（NMN），可以增加线虫、果蝇和小鼠的寿命或健康寿命。在秀丽隐杆线虫和小鼠的AD模型，增加NAD+还能以线粒体自噬依赖的方式（需要pink-1、pdr-1或dct-1）阻止β样淀粉蛋白和tau蛋白诱导的记忆丧失。超过7项人体临床试验显示了NR的安全性和生物利用度（每天1-2克，持续3个月）；有超过30项正在进行的临床试验，通过使用NR治疗早衰症和其他衰老相关的疾病。另一种临床上有希望的线粒体自噬诱导剂是尿脂素A，它是肠道菌群产生的鞣花单宁的代谢物。尿脂素A可以延长秀丽隐杆线虫的寿命和健康寿命，而这一作用需要参与自噬的基因（bec1、sqst-1和vps-34）和线粒体自噬的基因（pink-1、dct-1和非特异性skn-1）。尿脂素A以线粒体自噬依赖的方式（依赖于pink-1、pdr-1或dct-1）抑制β样淀粉蛋白和tau蛋白。尿脂素A（每天500毫克或1000毫克，连续4周）在1期临床试验中也被证明是安全的。表2总结了不同的对寿命/健康有益的线粒体自噬诱导剂。鉴于NR和尿脂素A的临床安全性，它们对老年人健康寿命和寿命的影响值得进一步研究。尽管最近的研究进展在于识别新的自噬诱导剂，仍有一点值得重视，就是需要强调这些药物干预的多效性，完全了解它们相互作用的全部靶点，从而将其安全地用于治疗干预。
实验证据表明，老年人的自噬是有缺陷的，利用自噬诱导剂、饮食限制和运动可以促进老年个体的自噬水平，并改善组织的功能（图 4a）。根据临床前数据，可以推测自噬刺激（理想情况下是将自噬增加到成年早期观察到的水平）足以为机体提供益处（图 4b）。
图4 通过生活方式和医疗干预来维持自噬可以延长寿命a，刺激自噬的潜在干预措施：自噬诱导剂、饮食限制、运动和遗传学方法。b，刺激自噬对人类健康有积极影响。
结论和未来的展望
越来越多来自实验动物、人体组织和相关临床试验研究的证据支持如下概念（1）自噬功能随年龄增长而下降，（2）自噬是细胞稳态和机体寿命的关键决定因素（3）自噬受损或失衡促进病理性的衰老和疾病。作者认为“自噬受损”是正常衰老的一个核心特征，自噬和衰老之间的关系通常被描述为“减少自噬是有害的”和“增加自噬是有益的”，但这样的描述过于简单化。准确地说，实现自噬的平衡很可能会带来长期的健康益处，而自噬本身也取决于组织和机体的年龄。例如，在秀丽隐杆线虫中，生命早期的自噬受损对寿命有负面影响，而在成年期敲除特定的自噬基因可能对寿命有积极的影响。类似地，通过atg-5基因增强的自噬对秀丽隐杆线虫中肌肉和神经元中的多聚谷氨酰胺聚集蛋白有不同的影响。在果蝇中，自噬的轻度增加可延长寿命，而自噬的强烈增加可缩短寿命。还应注意的是，诱导自噬也可能导致负面的影响，如产生多种衰老病理特征和对癌症治疗的耐药性。总的来说，这些观察结果表明，每个组织中不同形式的自噬水平和平衡在生命的每个阶段都是高度特异的，而理解这一点对健康的衰老至关重要。因此，虽然不同类型的自噬可能在不同程度上影响衰老，但促进健康这一中心目标将帮助找到微调自噬的方法，在正确的时间和正确的组织中将自噬微调到正确的水平，可以使机体更健康（图4）。为了实现这一目标，开发新的干预措施将是至关重要的，即允许在生命的特定阶段有控制地将自噬调节剂传递到特定类型的组织或细胞中。这种治疗策略可以在需要时以慢性、急性或脉冲方式实施。此外，可能有必要特异性地诱导一般自噬或选择性自噬，以提供总体的长期健康益处。例如，早衰疾病如共济失调毛细血管扩张症、着色性干皮病A型和科凯恩综合征表现出一般自噬增加，但线粒体自噬受损；因此，特异地刺激线粒体自噬，而不是一般自噬，将是消除这一类早衰类疾病病理特征同时避免有害副作用的最有效方法。
关于衰老过程中与自噬相关的许多问题需要解决。例如，协调不同自噬途径的复杂机制是什么？自噬是如何在空间和时间上被调控的，这种调控的破坏是如何抑制或促进疾病的？自噬在某些年龄和/或组织依赖的方面是否更重要？通过分子伴侣和泛素-蛋白酶体系统或自噬的降解途径的决定因素是什么？清除机制如何通过蛋白酶稳态网络平衡蛋白质合成和折叠？对生命有益和有害的自噬阈值是什么？按照中国传统的阴阳哲学，自噬必须保持平衡，因为自噬的减少会导致有毒成分的积累，而过度的自噬可导致器官萎缩和其他有害影响。此外，蛋白水解系统之间的代偿反应（例如，自噬和分子伴侣和泛素-蛋白酶体系统之间）在决定衰老相关组织恶化的发生和比率方面起着关键作用，应在未来的实验设计和数据解释中加以考虑。最后一个待解决的问题：我们是否应该在任何情况或任何疾病中都谨慎地诱导自噬呢？因为对一种疾病的治疗可能会增加另一种疾病发生的风险。例如，胰腺癌细胞可能操纵自噬过程以获得生长所需营养；因此，在这种情况下，自噬抑制联合癌症化疗可能抑制胰腺癌的生长。解决上述问题将加深对衰老过程的理解，以及帮助识别可用于治疗干预的新靶点。
责编：李兰竹
