帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一种常见的神经系统变性疾病，老年人多见。帕金森病最主要的病理改变是中脑黑质多巴胺（Dopamine, DA）能神经元的变性死亡，由此而引起纹状体DA含量显著性减少而致病。导致这一病理改变的确切病因仍不清楚，遗传因素、环境因素、年龄老化、氧化应激等均可能参与PD多巴胺能神经元的变性死亡过程。
α-突触核蛋白（alpha-synuclein）是一种在中枢神经系统突触前及核周表达的可溶性蛋白质，它与帕金森病的发病机制和相关功能障碍密切相关。
图1 帕金森病（图源：Parkinson’s disease,PD_360图片)
2022年6月9日，美国马萨诸塞州波士顿Ann Romney神经疾病中心和布里格姆妇女医院和哈佛医学院Vikram Khurana研究组在Cell上发表文章“The Parkinson’s disease protein alpha-synuclein is a modulator of processing bodies and mRNA stability”，文章表明α-突触核蛋白直接调节P小体，在mRNA的周转和储存中起作用。
图2 突触核蛋是P小体和mRNA稳定性的调节因子（图源：Erinc Hallacli., et al. Cell 2022.）
PD是最常见的神经退行性运动障碍。病理学上，神经退行性运动障碍与广泛分布于肠道到新皮层的称为路易小体（Lewy bodies, LBs）的神经元内蛋白聚集有关。第一例家族性PD病例归因于SNCA位点的点突变。SNCA编码一个14-kDA蛋白α-synuclein (αS)，随后被确定为PD中LBs的主要成分和相关的“共核蛋白病”。
值得注意的是，人类基因研究表明，神经元对野生型αS蛋白水平具有微妙的敏感性:野生型SNCA基因位点的增加可导致早发型PD和痴呆，略微增加SNCA表达的常见多态性可增加晚发型PD的风险。
αS的作用仍然不清楚。αS在脊椎动物特异在神经元中高度表达，在突触中达到微摩尔浓度。当与囊泡胞质面磷脂膜结合时，αS采用两亲螺旋结构。αS的主要在囊泡运输和囊泡融合中发挥调节作用，突触SNARE复合物的组成，以及线粒体和溶酶体内稳态。
此外，αS存在于突触或膜以外的细胞间隔中，包括细胞核。αS有多种生物物理形式，从可溶性无序形式到动态多聚体和自模板淀粉样原纤维。αS敲除小鼠具有相对适度的神经生理缺陷和正常的寿命，可能反映了与其他两种共核蛋白家族成员和共核蛋白的冗余，这两种共核蛋白均与PD没有明确关联。
此外，αS在一些非神经元组织中高表达，如血液、肾脏和脂肪组织。这些发现表明了αS有尚未发现的功能和相互作用。
图3 P小体基因是αS介导的酵母和果蝇毒性的修饰因子（图源：Erinc Hallacli., et al. Cell 2022.）
之前，研究证明了神经元中αS细胞毒性的遗传修饰与其邻近的蛋白质组之间存在相当大的重叠，从而将αS的生理功能与其积累产生的毒性联系起来。除了囊泡转运，这些αS“图谱”中最常见的蛋白质是RNA结合蛋白(RBPs)和核糖体亚基。
虽然帕金森病的人类遗传研究一直涉及囊泡转运基因，但大多数帕金森病的遗传性尚未得到解释。更大的新出现的常见和罕见变异分析越来越多地揭示了疾病中的不同途径，包括mRNA代谢，但这些遗传风险修饰的生化基础以及这些看似不同的途径是否相互关联仍不清楚。
研究报道了αS调节胞浆中的加工体(P-body)复合物和mRNA的稳定性。P小体是真核细胞中RNA代谢的主要中枢。它们包括RNA和RBP，涉及mRNA的剥脱和降解、mRNA的存储和RNAi的沉默。
研究人员发现αS与一组核心蛋白(Edc4, Dcp1, Dcp2, Xrn1和Edc3)密切相互作用，参与mRNA的剥脱和降解。这种相互作用是由αS的N端决定的，与膜锚定相同的区域。因此，αS可以二分式地与细胞膜或P-体成分相互作用。在这些成分中，αS与Decapping-module支架Edc4的相互作用最强。当αS水平增加到病理水平时，Edc4与αS的关联增加，削弱了与其他Decaping-module蛋白的相互作用。
在人类神经元中发现家族性共核病突变，包括iPSC衍生的和死后大脑。人类基因分析进一步将这一途径与帕金森病风险联系起来。在表达病理水平αS或植入αS原纤维的人类神经元中，mRNA总体趋于稳定。
图4 本文概述图（图源：Erinc Hallacli., et al. Cell 2022.）
总 结
总之，数据表明，通过改变αS膜相互作用和病理可能直接影响其他关键细胞质功能的机制，包括mRNA代谢。更广泛地说，这些数据阐明了像αS这样具有构象可塑性的蛋白质如何介导细胞内的跨室信号传导。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.05.008
参考文献
Hallacli et al., The Parkinson’s disease protein alpha-synuclein is a modulator of processing bodies andmRNA stability, Cell (2022), https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.05.008
