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　　谢仲淙/曹君利/申远研究团队发现嗅觉丰富环境可改善围手术期神经认知障碍

　　关键亮点:

• 　　临床及临床前研究共同揭示了嗅觉功能障碍与围手术期神经认知障碍的关联及可能机制

• 　　非药物手段——嗅觉丰富环境可减轻麻醉/手术诱发的小鼠嗅觉及认知功能损害

　　围手术期神经认知障碍（Perioperative Neurocognitive Disorder, PND）是老年手术患者最常见的术后并发症之一，也是麻醉、精神、老年等各专科共同关注的热点问题。神经退行性病理改变是PND的重要易患因素，PND的病理机制与老年性痴呆（Alzheimer’s disease, AD）存在很大交叠。更为重要的是，与AD相似，PND迄今为止尚无有效治疗或预防的药物。

　　嗅觉功能下降是AD早期症状之一，嗅觉功能是否与手术/麻醉后认知损伤存在关联呢？近期，麻省总医院、徐州医科大学以及同济大学麻醉与脑功能研究所合作，对这一问题展开了基础实验和临床观察。研究结果于2022年7月18日在线发表于《美国外科学年鉴》(Annals of Surgery，IF：13.787)。   

　　该研究以非心脏手术的老年患者为临床观察对象，在术前及术后1周内进行成套的神经心理学测试以及嗅觉阈值、嗅觉辨别能力测定。结果发现，相比于手术后认知功能稳定的老年患者，发生PND的患者术前嗅觉辨别能力下降、嗅觉阈值下降，显示嗅觉功能受损；且嗅觉功能的差异在术后1周仍然存在。这一结果提示，术前和术后嗅觉功能损伤与麻醉手术后认知功能损害存在关联。

　　图1.嗅觉富足环境减轻麻醉/手术诱发的嗅上皮OMP和GAP43水平降低及学习记忆能力下降

　　进而，研究团队在PND动物模型上对上述发现展开基础实验，希望进一步揭示麻醉手术与嗅觉功能之间的相互影响及其机制。结果显示，麻醉/手术除了导致显著的学习记忆能力损害，如进入目标箱时间延长、错误箱次数增加、目标箱内停留时长缩短等，还导致小鼠嗅觉上皮细胞厚度显著降低、嗅觉标记蛋白（OMP）以及神经生长相关蛋白43（GAP43）水平也显著降低；伴随海马PSD95和突触素水平下降。

　　此外，麻醉/手术可显著升高小鼠血浆以及嗅觉上皮细胞IL-6的含量；而采用IL-6的中和性抗体或敲除IL-6基因，可显著逆转由麻醉/手术诱导的嗅觉上皮层OMP、GAP43水平降低；同时IL-6的中和性抗体还可挽救麻醉/手术打击导致的海马PSD95及突触素水平的降低以及小鼠学习记忆能力的损伤。

　　更值得关注的是，该研究团队针对嗅觉与PND展开了干预性实验，采用21天的嗅觉刺激作为丰富环境手段，发现不仅能显著逆转小鼠术后学习记忆能力的损伤，还使麻醉/手术导致的小鼠嗅觉上皮细胞厚度、OMP以及GAP-43水平降低得到显著逆转。

　　图2.机制图:麻醉/手术导致嗅觉功能及学习能力损伤的机制（A）；嗅觉刺激或IL-6抗体/IL-6敲除减轻麻醉手术导致的行为和分子生化改变（B）

　　这一系列临床观察及临床前研究数据提示，嗅觉功能下降与PND的发生风险存在较为密切的联系，或可作为PND的筛查手段；更为重要的是，作为一种安全、经济、便捷的干预手段，嗅觉刺激可使麻醉手术导致的认知功能损害症状得到逆转，并从机制上证实了该干预手段的有效性。这些发现将为开发安全有效的PND干预策略提供重要的科学线索。以此为基础，未来将在更大样本的临床队列中展开嗅觉干预疗效的验证，将有望缓解目前PND治疗难的临床困境。

　　该论文一经发表即得到了研究领域的关注，被选为麻省总医院研究所(Mass General Research Institute) 2022年7月份最佳研究文章之一(https://www.massgeneral.org/research/news/newsletters/snapshotscience/july-2022)，第一时间在官网站上进行了报道(https://www.massgeneral.org/news/press-release/odor-enrichments-attenuates-postoperative-cognitive-impairment-in-mice)。

　　麻省总医院研究所高度评价该研究紧密联系临床问题，不仅深入研究发病机制，更创新性探索了非药物治疗手段，并特别指出该研究具备临床快速转化的价值。

　　本研究在国内外麻醉领域研究者的密切合作下完成，麻省总医院访问学者张策医生（现任职厦门大学）、徐州医科大学附属医院韩园医生（现任职复旦大学附属眼耳鼻喉科医院 麻醉科）以及麻省总医院访问学者刘晓军医生（现任职南方医科大学）是该研究的共同第一作者；麻省总医院的谢仲淙教授、徐州医科大学的曹君利教授以及同济大学麻醉与脑功能研究所申远教授（现任职上海交大附属上海市精神卫生中心）为本文的共同通讯作者。其他作者包括哈佛大学麻省总医院访问学者谭红（现任职上海交通大学），哈佛大学麻省总医院Yuanlin Dong, Yiying Zhang, Feng Liang, Hui Zheng, 哈佛大学布莱根妇女医院的Greg Crosby和Deb Culley (现任职宾西法利亚大学)。

　　文章链接：

　　https://journals.lww.com/annalsofsurgery/Abstract/9900/Odor_Enrichment_Attenuates_the.158.aspx

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　　血液中阿尔茨海默病生物标志物可预测术后谵妄

　　术后谵妄（postoperativedelirium, POD）以麻醉手术后出现的波动性意识和定向力障碍为特征，是围手术期神经认知障碍（Perioperative Neurocognitive Disorder, PND）的主要形式。

　　POD患者意识和定向障碍短暂消失后，相当一部分人认知功能损害呈持续性，转化为AD的风险可能高达12.7倍、术后1-3年的死亡风险增加，导致严重的疾病负担，美国谵妄的年平均花费已高达1520亿美元。已经成为麻醉、精神、外科等多学科共同关注的临床问题。在缺乏病因策略性治疗手段的现状下，通过敏感的生物标志物及早识别高危个体并给予安全麻醉策略、减少发病人口是降低疾病负担最有效的措施之一。

　　2022年7月6日，哈佛大学医学院麻省总医院谢仲淙教授团队, 哈佛大学Beth Israel医院Edward R. Marcantonio教授及同济大学医学院麻醉与脑功能研究所申远教授团队合作，在国际著名期刊《美国外科学年鉴》(Annalsof Surgery)在线发表了题为《术前血浆Tau-PT217 和 Tau-PT181与术后谵妄相关性》的研究论文。该研究首次表明，外周血检测的阿尔茨海默病 (Alzheimer’s dementia, AD) 核心神经病理标志物——磷酸化Tau蛋白水平与术后谵妄之间存在密切关联。

　　该论文一经发表即得到了研究领域的关注，哈佛大学(https://news.harvard.edu/gazette/story/2022/07/alzheimers-disease-biomarkers-can-predict-post-op-delirium/)和美国麻醉医生协会也做了报道。

　　该研究选取了2016-2020年间在哈佛大学麻省总院行膝关节、髋关节或脊柱手术的65岁以上、正常认知功能的老年患者，于手术前一天留取外周血标本，采用纳米针式阵列蛋白组学检测器对血浆中的经典磷酸化Tau蛋白Tau-PT181和最近新确立的AD生物标志物Tau-PT217（第217个苏氨酸位点磷酸化）进行检测；并于手术后第1、第2天对受试者进行谵妄评估。

　　结果表明，发生POD的老年手术患者，术前血浆中Tau-PT217和Tau-PT181浓度较非POD患者明显上升；术前外周血浆Tau-PT217（OR=2.05）与Tau-PT181（OR=4.12）的水平与POD的发生率和严重程度显著相关，外周血Tau-PT217和Tau-PT181升高是POD的独立危险因素，且Tau-PT217 血浆浓度与后者的相关性更强。

　　图1.POD患者术前外周血Tau-PT217、Tau-PT181水平均较非POD患者增高（A）；术前外周血Tau-PT217、Tau-PT181水平可准确预测术后POD发生风险(B)

　　POD的病理机制十分复杂，其中术前神经退行性改变是最主要的易患因素。临床上已观察到AD与POD风险之间的交叠：AD患者手术后罹患POD的风险较认知功能正常的手术老人增高，动物实验也发现PND动物模型存在显著的AD神经病理改变，如Tau蛋白异常磷酸化。过磷酸化Tau蛋白被公认为是反映AD核心病理改变——神经纤维缠结的生物标志物，已有大量研究证据支持脑脊液磷酸化Tau蛋白，如Tau-PT181（第181个苏氨酸位点磷酸化）水平可敏感诊断早期AD患者，因此或可作为POD的理想生物标志物。但是，脑脊液Tau蛋白检测受有创性制约，无法应用于临床；而外周血Tau蛋白由于浓度很低，难以检测，因此该指标的应用价值一直未受到重视。

　　本研究采用了新型纳米针技术对外周血样本中的微量磷酸化Tau蛋白进行检测，大大提高了敏感度和检测精度。该纳米针传感器临界尺寸小于 100 nm，比常见的纳米小球检测器小50 到500倍；每根纳米针均为独立分子生物传感器，可以对分析物进行精确定量分析。“与现有Digital ELASA (Simoa) 技术相比，纳米针可检测低至10-15mol/L浓度的蛋白含量，且仅需2-5 微升上样量，灵敏度更好、检测成本更低，非常适用于检测外周血中微量蛋白如 Tau-PT217 和 Tau-PT181等的含量”，本文第一作者、哈佛大学麻省总院麻醉生物标志物研究中心主任梁峰博士介绍。

图2.纳米技术测定Tau-PT217和Tau-PT181

　　Tau-PT217是近来AD研究领域的热点生物标志物之一，已有临床研究表明Tau-PT217可精准预测AD患者颅内淀粉样斑块和神经纤维缠结的严重程度，但在术后谵妄中的表现尚不清楚。本研究发现外周血Tau-PT217和Tau-PT181均与术后谵妄显著相关，且Tau-PT217水平预测效率更高（AUC=0.969）。

　　这一结果提示，外周血Tau-PT217水平确可作为POD的候选生物标志物；更为重要的是，该结果进一步证实了POD发病机制与AD神经病理机制之间的交叠，处于AD临床早期或临床前期（仅有生物标志物异常而无症状或仅有轻微临床症状）的老年个体，是POD的高风险人群。

　　本研究结果对于开展POD的二级预防，对术前评估的高危人群给予针对性的、安全麻醉和更全面的监护策略，真正减少疾病负担具有重要意义。未来我们将利用已建立纳米针技术继续探索外周生物标志物与其他中枢神经系统疾病发生发展的关系，开发更加精准敏感的检测指标，为疾病的早诊早治提供科学线索。本研究亦入选麻省研究所（Mass Research Institute）2022年7月最佳研究之一。

　　文章的其他作者包括哈佛大学麻省总医院的Kathryn Baldyga, Ashok Khatri, Shawn Choi, Jeanine Wiener-Kronish ,Oluwaseun Akeju, Brandon M. Westover, Kathryn Cody.，以及NanoMosaicQimin Quan.

　　文章链接：

　　https://journals.lww.com/annalsofsurgery/Abstract/9900/Preoperative_Plasma_Tau_PT217_and_Tau_PT181_Are.70.aspx