01
靶向JAK2/STAT3信号通路治疗慢性疼痛
慢性疼痛是一种常见的健康问题，由于它具有普遍性，持久性以及随之带来的精神压力而引起广泛关注。然而，目前针对慢性疼痛的有效药物仍在研究中。大量证据表明，Janus激酶2 (JAK2)/ 信号转导和转录激活因子3 (STAT3)信号通路在慢性疼痛的不同阶段起着关键作用，JAK2/STAT3信号通路的异常激活出现在多种慢性疼痛模型中。此外，越来越多的研究表明，在不同的动物模型中，下调JAK2/STAT3信号通路的表达可以减轻慢性疼痛。本文综述了：（1）JAK2/STAT3通路在不同疼痛模型中的异常激活；（2）JAK2/STAT3通路在不同细胞中对疼痛调节的作用；（3）JAK2/STAT3通路在疼痛调节中的下游分子机制；（4）JAK2/STAT3特异性药理抑制剂在不同疼痛模型中的作用。该综述揭示了JAK2/STAT3异常激活可通过与小胶质细胞和星形胶质细胞相互作用，释放促炎细胞因子，抑制抗炎细胞因子，调节突触可塑性，从而引发慢性疼痛。它在小神经胶质细胞、星形胶质细胞和神经元中具有不同的功能，其下游分子包括IL-6, IL-1β, TNF-α, IL-33, SOCS3，IL-10 ，TGF-β，趋化因子，NMDA受体和Nav1.7-1.9通道。此外，该综述回顾了目前关于JAK2/STAT3特异性药理抑制剂的报道，以证明它们在缓解不同类型的慢性疼痛方面具有显著的治疗潜力。相关工作发表在Aging and disease（IF：7.4）。
一、JAK2/STAT3信号通路在慢性疼痛模型中异常激活
JAK2/STAT3通路的正常激活可以介导炎症和免疫反应，最终参与中枢神经系统的神经变性、神经炎症反应、突触可塑性和记忆形成。研究表明，JAK2/STAT3通路在不同的慢性疼痛模型中异常激活，包括神经性疼痛、炎症性疼痛和骨癌疼痛等。其中，JAK2/STAT3信号通路异常激活的部位包括背根神经节(DRG)、脊髓背角(SCDH)和红核(RN)的感觉神经体。而药理学抑制JAK2/STAT3通路能够缓解痛觉过敏。因此，这揭示了JAK2/STAT3通路在慢性疼痛的发生和维持中起着关键作用。
二、JAK2/STAT3通路在不同细胞中对疼痛调节的作用
JAK2/STAT3通路在小神经胶质细胞、星形胶质细胞和神经元中具有不同的功能。研究表明：小胶质细胞内JAK2/STAT3信号通路被激活，促使细胞向M1表型极化，在早期阶段通过促进IL-6、SOCS3、NOX4和MCP3等基因的转录和表达维持对慢性疼痛的调节，最终导致神经性疼痛的发生。星形胶质细胞的激活依赖于JAK2/STAT3信号通路的磷酸化状态，其通过上调胶质纤维酸性蛋白(GFAP)和促使细胞肥大，在启动和维持慢性病理性疼痛中起着关键作用。现有文献表明，小胶质细胞JAK2/STAT3通路活性可能通过直接影响星形胶质细胞和神经元的活力，调节脊髓的可塑性和重塑来调节慢性疼痛。此外，α -7烟碱乙酰胆碱受体(α7nAChR)广泛分布于脊髓和脊髓疼痛传递通路的DRG，通过抑制其下游分子JAK2/STAT3的磷酸化和促炎细胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α的释放来调节慢性疼痛。因此，JAK2/STAT3通路在不同细胞中的激活发挥疼痛调节作用。
三、 JAK2/STAT3通路在疼痛调节中的下游分子机制
JAK2/STAT3的下游分子包括IL-6, IL-1β, TNF-α, IL-33, SOCS3，IL-10 ，TGF-β，趋化因子，NMDA受体和Nav1.7-1.9通道。一方面，JAK2/STAT3信号通路释放促炎因子IL-6、IL-1β、TNF-α、IL-33和SOCS3来调节慢性疼痛，研究表明IL-6和SOCS3在慢性疼痛模型中发挥着双重调控JAK2/STAT3通路的作用，既激活JAK2/STAT3，又被JAK2/STAT3诱导释放。另一方面，JAK2/STAT3信号通路抑制抗炎细胞因子IL-10和TGF-β调节慢性疼痛，促炎细胞因子的表达与抗炎细胞因子的缺乏共同促进了细胞因子微环境的失衡，从而导致慢性疼痛致敏。此外，一些特殊的下游分子也参与了JAK2/STAT3通路调节：CCL2趋化因子可通过激活小胶质细胞和星形胶质细胞JAK2/STAT3通路和被诱导释放在慢性疼痛的发展中起关键作用；JAK2/STAT3信号通过激活CAV-1- NMDA受体2b (NR2B)途径触发神经病理性疼痛；JAK2/STAT3介导的Nav1.7-1.9通道上调是GM-CSF诱导疼痛发生的关键信号通路。
四、JAK2/STAT3特异性药理抑制剂在不同疼痛模型中的作用
研究显示，JAK2/STAT3的多种药理抑制剂对不同类型的慢性疼痛具有治疗潜力。其中AG490是一种特异且有效的JAK2/STAT3信号抑制剂，可减少中枢炎症期间的神经功能障碍并抑制JAK2和STAT3磷酸化。实验证明JAK2/STAT3抑制剂AG490可以通过减少软骨退变和关节炎疼痛来阻止骨关节炎(OA)进展并改善OA预后。WP1066是一种靶向JAK2/STAT3通路的小分子抑制剂，它通过降低细胞活力和抑制STAT3磷酸化，诱导神经鞘瘤细胞系中坏死性凋亡和caspase依赖性细胞死亡标志物的表达，这表明，WP1066有望缓解癌性慢痛。随着研究深入，JAK2/STAT3疗法在治疗慢性疼痛的临床应用潜力正在逐渐受到重视。
第一作者：代欣怡，华中科技大学同济医学院附属同济医院麻醉科2023级硕士研究生，目前以第一作者发表SCI论文1篇。
通讯作者：梅伟，医学博士，三级教授，主任医师，博士生导师，武汉市同济医院麻醉科副主任。中华医学会麻醉学分会老年麻醉学组副组长，中国医疗保健国际交流促进会区域麻醉分会副主任委员等职务。《中华麻醉学杂志》常务编委。获得国家自然科学基金5项，发表论文100余篇，第一和通讯作者SCI收录50余篇，影响因子大于10分8篇。主编人民卫生出版社出版专著《超声定位神经阻滞图谱》，主译《儿童超声和神经刺激器引导区域麻醉图谱》。
通讯作者：周亚群，麻醉学博士，华中科技大学同济医学院附属同济医院主治医师，主要研究方向为慢性疼痛的机制，主持国家自然科学基金青年项目1项，在Brain Behav Immun，Pharmacol Ther, Redox Biol及Pharmacol Res等杂志以第一作者及通讯作者（含共同）发表SCI论文二十余篇。
02
SENP3通过调节c-Jun的去苏木化修饰加剧脑缺血再灌注
损伤后小胶质细胞诱导的神经炎症反应
小胶质细胞诱导的过度神经炎症反应在多种中枢神经系统疾病（如缺血性脑卒中）的病理生理过程中起着关键作用，控制神经炎症反应被认为是一种有希望的治疗方法。Sentrin/SUMO特异性蛋白酶3（SENP3）是去苏木化酶SENP家族的一员，有研究显示SENP3参与缺血性脑损伤，并诱导脑缺血后神经元凋亡，但SENP3在小胶质细胞中的作用及其潜在的机制仍不清楚。2023年6月李星博士团队系统地探讨了SENP3在缺血性脑卒中后小胶质细胞诱导的神经炎症中的功能和潜在的分子机制，相关研究成果发表于Cell Press细胞出版社旗下交叉学科期刊iScience上。（IF：5.8）
在本项研究中，研究人员首先发现脑缺血后小胶质细胞中SENP3的蛋白水平增加，并且SENP3能加剧脑缺血再灌注损伤后小胶质细胞神经炎症，使IL-1b, IL-6，TNF-a，CXCL1，CCL2等促炎细胞因子和趋化因子表达和分泌增加。机制研究表明，SENP3通过调控转录因子c-Jun蛋白的去SUMO化修饰，激活MAPK/AP-1信号通路并上调其转录活性，增强促炎细胞因子和趋化因子的表达。此外，研究人员采用基于重组AAV病毒结合Cre工具鼠的技术特异性干扰小胶质细胞中SENP3的表达，体内实验结果表明，抑制小胶质细胞SENP3可以显著减轻脑缺血梗塞灶的大小，减少神经功能缺损的评分，并改善脑缺血手术后小鼠的感觉运动和认知功能。总的来说，这些研究数据表明SENP3介导的c-Jun蛋白去SUMO化调节脑缺血再灌注损伤后小胶质细胞介导的过度神经炎症。因此，在小胶质细胞中特异性抑制SENP3或干预SENP3与c-Jun之间的结合可能是缺血性脑卒中新的治疗策略。
第一作者：夏倩，博士，华中科技大学同济医学院附属同济医院主管技师。主持国家自然科学基金青年项目1项，作为主要参与人，参与国家自然科学基金项目6项。以第一作者在Science Advances、Theranostics、Experimental & Molecular Medicine、Journal of Neuroinflammation、Cell Death & Disease、iScience以及Cell & Bioscience等杂志上发表学术论文6篇。研究方向为蛋白质翻译后修饰在脑缺血再灌注损伤中的作用及分子机制。
通讯作者：李星，博士，华中科技大学同济医学院附属同济医院助理研究员。先后主持国家自然科学基金面上项目及青年科学基金项目，中国博士后科学基金特别资助项目、面上项目以及同济医院优秀青年科学基金项目。作为主要参与人，参与国家自然科学基金项目六项。以第一作者或通讯作者在Science Advances、Cell Death and Differentiation、Theranostics、Experimental & Molecular Medicine、Journal of Neuroinflammation、Cell Death & Disease、Cell & Bioscience、iScience以及BBA-Molecular Basis of Disease等杂志上发表学术论文多篇，研究方向为蛋白质翻译后修饰在脑缺血再灌注损伤中的作用及分子机制。
03
中脑腹侧被盖区的多巴胺能系统有助于吗啡镇痛和耐受
吗啡通过μ-阿片受体（MOR）产生镇痛作用。吗啡耐受的主要机制是阿片受体的脱敏和内化、阿片受体与其他受体的异聚化以及cAMP途径的激活等。其他机制仍在探索中。尽管在一些转基因小鼠中可以发现吗啡耐受性和依赖性的分离，但在体外和体内，吗啡耐受性和依赖性都存在一些相同的机制。特别是在急性吗啡戒断期间，cAMP信号传导的上调（靶向VTA内多巴胺神经元的GABA释放增加）依赖于cAMP水平的升高，并且将cAMP活性抑制剂rp-cAMPS直接注射到VTA中可减轻全身吗啡戒断症状。这表明至少腹侧被盖区（VTA）可以作为防止吗啡耐受的治疗靶点。相关工作发表Neuroscience（IF：3.708）。
本综述旨在总结VTA中多巴胺能系统在调节吗啡镇痛和耐受中的作用的最新发现。VTA是阿片类药物奖赏和成瘾的关键大脑区域。刺激VTA已被证明对患有炎症性疼痛的大鼠产生镇痛作用。在过去的几十年中，进一步的证据支持VTA对疼痛调节和吗啡耐受性的贡献。慢性疼痛常与负面情绪（焦虑、厌恶、抑郁等）同时发生，疼痛体验可以通过情绪来调节。积极和消极的情感状态都会显著改变疼痛感知。疼痛与厌恶、而镇痛与奖励有关。mPFC和NAc接收来自VTA的多巴胺输入并产生奖励效应，VTA投射神经元释放的多巴胺是奖励回路和抑制疼痛的关键。此外，vlPAG（腹外侧导水管周围灰质）-VTA回路对头痛动物模型的厌恶有很大影响。鉴于下丘脑外侧与奖励之间的关系以及PAG与厌恶情绪之间的关系，本综述还探索了这两个大脑区域。提出了一种新的神经回路假说，重点关注多巴胺能受体、阿片受体和非阿片受体、多巴胺能神经元和GABA能神经元之间的相互作用。由传出和传入VTA投射形成的回路参与吗啡镇痛和耐受。
第一作者：王继红，华中科技大学同济医学院附属同济医院麻醉科2021级硕士研究生，以第一作者发表SCI论文1篇。
通讯作者：高峰教授，医学博士，主任医师，博士研究生导师，同济医院麻醉学教研室副主任。现任中国心胸血管麻醉学会麻醉技术创新与推广分会常务委员，中华医学会麻醉学分会神经外科麻醉学组委员，湖北省医学会疼痛学分会常务委员。1998年毕业于山东省潍坊医学院，2006年毕业于华中科技大学同济医学院附属同济医院获麻醉学博士学位，2008年至2009年赴德国维尔茨堡大学进行博士后研究。长期从事临床麻醉与慢性疼痛诊疗工作，主要研究方向为慢性疼痛与吗啡耐受机制。主持国家自然科学基金项目5项，教育部科研课题1项，以第一作者和通讯作者发表论著40余篇。
供稿：高峰、周亚群、李星
审阅：梅伟、刘宝文
编辑：李支笑
