可兴奋神经元的神经元调制

　　Neuronomodulation of Excitable Neurons

　　陈宜张1 • 肖林2 • 邱俭3

　　1第二军医大学神经科学研究所，上海200433，中国

　　2华南师范大学脑科学与康复医学研究院脑认识与教育科学教育部重点实验室，广州510631，中国

　　3俄勒冈健康与科学大学化学、生理学和生物化学系，波特兰OR 97239，美国

　　第一作者: 陈宜张

　　通讯作者：陈宜张、肖林、邱俭

　　本文提出的神经元调制（Neuronomodulation, NRM）概念是指任何适当的化学物质，例如突触间隙外溢出来的神经递质、周围细胞旁分泌出来活性分子、或者通过血液循环递送的激素类物质等，它们通过特定作用改变可兴奋神经元的膜电位（即引起离子通道的开放或关闭），从而对神经传导和突触传递效能施加调制（modulation）的生物学现象。

　　这种特定作用本质上是化学分子对离子通道的结合与激活，它是NRM产生的关键。从结构生物学角度看，该作用既可以是正构性(orthosterically)的，也可以是别构性( allosterically)的。根据配体结合位点（Binding site）与离子孔道(functional component) 功能改变之间的耦联(B-F linking)途径是否发生在同一生物分子，即结合位点在是离子通道本身、还是在其他分子继而通过中介物再转作用到离子通道，NRM可以分为直接和间接两种形式。在哺乳动物中枢神经系统中，直接NRM的主要参与者是Nav、Kv和GABAA受体-氯通道。例如，动物毒素或麻醉剂与Nav、Kv特定位点的结合可直接激活电压门控离子通道，而在大脑中有着广泛分布的突触外GABAA受体所介导的张力性抑制则是对配体门控离子通道的直接调制，这些都是直接NRM的经典例子。相对地，由种类诸多的代谢型受体介导的神经元膜慢电位变化，则是典型的间接NRMs。类固醇激素、细胞因子、趋化因子等是间接NRM的主要参与者。

　　事实上，NRM可以说是对Kupfermann在1979年提出的突触传递调制作用概念，以及2006年陈宜张提出的神经元兴奋性周围调制（ambient modulation）概念的融合与发展（图1）。广义上，NRM也包括了多种物理性刺激（如机械、热、电和光刺激）对神经元电活动以外（如通讯和代谢）的调制。但本文把NRM局限在外源性化学因子对神经元膜的极化状态的调制。值得提出的是，在临床中广泛使用的 "神经调制 "（neuromodulation）的概念应与NRM区分开来。前者是指通过任何化学制剂或物理方法对大脑或神经功能进行调节，以缓解临床症状。NRM对于神经元兴奋性的调制是非数字性（non-digital）的，它与人们以往所知的数字性神经元活动即神经传导和突触传递一起，共同构成了脑功能活动的基石。NRM的研究将是当前和未来神经科学领域的一个重大挑战。

　　图1 从经典的突触传递调制和周围调制到神经元调制概念的演化。神经元调制（NRM）包含对突触传递的调制和对神经元兴奋性的周围调制。突触作用的模式（左上图）：a，代表一个电的可兴奋元素（神经元树突、胞体、突触前终端或肌肉）。b，代表一个传统的（介导性的）突触终端，它释放的递质和与电压不依赖的通道（●）相关联的受体-离子复合物相互作用。c，代表一个也释放神经递质的调节性终端，释放的神经递质作为调节性递质，可以改变介导性递质对电压不依赖性通道的作用，其既可通过改变与通道相关联的受体（▬），或者通过改变介导性递质的细胞外浓度来发挥作用。另外，调节性递质可以改变调节离子流的电压依赖性通道（▄）的活性，这些通道参与峰电位的产生、细胞的内源性起搏器的形成，或者在突触前神经终端和肌肉，分别参与递质释放和收缩。调节作用可以在细胞外与电压依赖性通道相关联的受体上发生，也可以在细胞内通过特定的受体发生，该受体的激活可改变细胞内信使的水平。神经元兴奋性的细胞周围调制（右上图）：突触传递（①）可由邻近的突触前终端（②）释放的神经调质来调节，作用部位可以是突触前也可以是突触后。神经元兴奋性的周围调制（③）通过三种方式发挥作用：来自邻近突触的神经递质的溢出（a），血液循环的激素（b），和旁分泌（c）。

　　关键词：神经元调制；神经元；膜电位；可兴奋性；化学激活