近日，美国哈佛大学麻省总院老年麻醉实验室主任谢仲淙教授、张艺潆教授和上海交大医学院附属精神卫生中心申远教授团队合作在国际精神病学领域期刊Molecular Psychiatry 在线发表了题为 Transmission of Alzheimer’s disease-associated microbiota dysbiosis and its impact on cognitive function: evidence from mice and patients（阿尔茨海默症相关性菌群失调的传播及其对认知功能的影响）的研究论文。
研究者发现阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）转基因小鼠（5XFAD）与野生型小鼠同笼饲养三个月后，野生型小鼠的粪便中出现与AD转基因鼠相似的肠道菌群特性；与此同时脑内出现AD相关的核心病理变化，表现为Tau蛋白异常磷酸化，A沉积增加，神经炎症水平升高，伴有学习记忆能力下降等AD行为表型。由于啮齿类有吞食粪便的天性，研究者推测造成上述表现的原因可能是由于野生型小鼠在混养过程中吞食AD转基因小鼠粪便所致。研究人员采用粪菌移植方式，即将AD小鼠粪便提取物（含有肠道细菌）给野生型小鼠灌胃，发现同样可诱导出上述菌群、中枢神经病理及行为学改变。此外，给混养的野生型小鼠灌胃补充乳酸杆菌和双歧杆菌可以部分逆转这些病理改变。上述结果初步证实，肠道菌群可能在野生型和AD转基因小鼠混养后的神经病理和表型传递中起着关键作用。野生型小鼠和AD转基因小鼠混养后出现了和AD转基因小鼠的相似性。上述发现类似了中国古语中的“近朱者赤，近墨者黑” 。
那么，肠道菌群是通过何种途径导致上述神经病理变化和学习记忆损害的呢？研究人员对此分别在动物模型和临床样本中进行了机制探索和验证。经过测量，研究人员发现混养的野生型小鼠肠道中存在较明显短链脂肪酸——丁酸（butyric acid）的减少。丁酸是GSK3β去乙酰化的抑制剂，而GSK3β第九位点丝氨酸的磷酸化可以调节Tau蛋白的磷酸化。因此，推测丁酸可能是通过抑制GSK3β的功能减少磷酸化Tau蛋白的产生，从而起到神经保护功能。而混养的野生型小鼠由于吞食AD转基因小鼠粪便造成肠道菌群改变，使肠道中丁酸含量减少，对GSK3β功能的抑制减弱，后者功能上调导致Tau蛋白磷酸化增加，从而诱导中枢出现AD神经病理改变和认知功能障碍。更进一步，研究者发现GSK3β上氨基酸的突变会影响丁酸对GSK3β的作用。
在临床样本中，研究者发现AD患者及其照料者之间也存在类似小鼠混养过程中的肠道-口腔菌群传播现象，表现为同住者的口腔和肠道菌群特征与AD患者相似，同时，其粪便中的丁酸含量减少。这一结果进一步支持，肠道菌群在AD致病机制中可能起着一定作用。更为重要的是，该研究首次提示与AD相关的肠道菌群特征或可在AD患者与正常个体间传递并具有潜在的致病效应。
最后，研究者们强调上述发现只是初步结果，肠道菌群与中枢之间的相互作用非常复杂，相关菌群失调究竟通过何种机制诱发认知功能障碍产生还有大量奥秘有待探索；同时，人体间肠道菌群的传播能否导致AD患者的同住者/照料者产生神经病理改变并转化为AD尚有待更长时间、更大样本的随访观察。
本研究的其他作者包括哈佛大学麻省总医院访问学者刘付宁（现任职广州中山大学孙逸仙纪念医院），刘玲（现任职现任职广州中山大学孙逸仙纪念医院），石中永（现任职上海市精神卫生中心），梅馨纯（现任职上海上海市精神卫生中心），蒋增良（现任职杭州西湖大学）；郑海林（现任职福建医科大学附属福州神经精神病医院）；哈佛大学麻省总医院Wei Li，Yuanlin Dong, Feng Liang, Chih-Yu Chen，哈佛大学麻省总医院Wei Li，Yuanlin Dong, Feng Liang, Chih-Yu Chen， Leo L. Cheng教授，复旦大学石雨江教授，哥伦比亚大学杨光教授，哈佛大学麻省总医院康景轩教授, 哈佛大学公共卫生学院Jeremy E. Wilkinson教授。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41380-023-02216-7
参考文献
Zhang Y, Shen Y, Liufu N, et al. Transmission of Alzheimer's disease-associated microbiota dysbiosis and its impact on cognitive function: evidence from mice and patients [published online ahead of print, 2023 Aug 21]. Mol Psychiatry. 2023;10.1038/s41380-023-02216-7. doi:10.1038/s41380-023-02216-7
