在全球范围内，超过6.94亿人感染了SARS-CoV-2，估计其中55-60%的感染者发展为新冠肺炎。自2019年12月疫情开始以来，不同的变异毒株已经出现并继续出现。随着不同变种的出现、疫苗接种率的提高和既往感染，新冠肺炎的急性神经系统症状发生了变化。此外，10–45%有SARS-CoV-2感染史的人甚至在发病3个月后还会出现症状，这种情况被世界卫生组织定义为“后新冠肺炎”，与病毒变种无关。在过去3年中，与COVID-19相关的神经系统疾病的发病机制变得更加清楚。到目前为止，还没有明确的证据表明大脑中存在SARS-CoV-2颗粒。
近日，德国柏林神经退行性疾病中心Frank L. Heppner等人在Nature Reviews Neuroscience上发表重要综述。在这篇综述中，作者依次回顾了新冠肺炎中枢神经系统细胞的报告变化，从血脑屏障和血液-脑脊液屏障开始，因为来自外周的系统性因素似乎主要影响屏障和导管。这些发现对于理解急性新冠肺炎和后新冠肺炎的中枢神经系统影响至关重要，以便将这些发现转化为治疗选择。
1. COVID-19相关的认知障碍
与其他微生物一样，病毒与人类相互作用，这种相互作用可能促进宿主免疫反应调节的清除、潜伏或轻度至重度损伤。特别是关于对中枢神经系统的损伤，一部分病毒，即所谓的嗜神经病毒，嗜神经病毒具有对中枢神经系统造成直接损害的能力（神经毒力）。通过外周器官的损伤，病毒也可能间接导致中枢神经系统的损伤。
理论上，COVID-19病理学可能源于（1）中枢神经系统细胞或中枢神经系统屏障细胞的生产性感染，（2）病毒或病毒蛋白对中枢神经系统或中枢神经系屏障细胞的影响，（3）外周感染及其伴随的免疫反应，（4）自身免疫机制，（5）导致缺血的脑血管和血栓性疾病，或（6）药物副作用，代谢紊乱或潜伏病毒的再激活（例如，Epstein–Barr病毒）[Fig.1]。
本综述中，作者通过文献调研发现，没有明显证据表明大脑中存在SRAS-CoV-2颗粒。因此，作者认为不太可能发生生产性中枢神经系统感染。病毒蛋白进入中枢神经系统可能引发神经炎症，作为病原体相关的分子模式；然而，外周感染及其相关免疫反应最有可能是人类神经炎症的主要原因。
Figure 1 COVID-19神经病理学的假设机制2. 中枢神经系统细胞的急性改变
2.1 脑内皮细胞与血脑屏障
脑内皮细胞携带许多受体（例如细胞因子受体），因此具有感知（局部和/或外周）炎症和介导中枢神经系统驻留细胞信号传导的能力。
病毒可以通过不同的机制与内皮细胞相互作用。一种是内皮细胞的直接感染。一般来说，SRAS-CoV-2的细胞进入取决于细胞表面受体和病毒相关辅因子的可用性。SRAS-CoV-2可以通过刺突（S）蛋白与跨膜酶血管紧张素转换酶2（ACE2）的结合进入人类宿主细胞，随后通过一系列辅因子（例如TMPRSS2、CTSL、CTSB）促进进入。此外，研究表明，在中枢神经系统中，受体蛋白neuropilin 1（NRP1）可以在存在其他因子的情况下增强感染。
第二种与病毒直接感染无关，许多报道表明，SRAS-CoV-2病毒蛋白会损害内皮功能并穿过血脑屏障，从而促进外周免疫细胞募集和迁移到中枢神经系统实质。与此一致，在COVID-19死亡患者的尸检研究中，血脑屏障渗漏的迹象已被证明是实质性的。
总之，这些发现有力地支持了这样一种观点，即通过病毒S蛋白直接触发和通过细胞因子介导的间接触发的血脑屏障和内皮细胞损伤在新冠肺炎中是一个有力的发现[Fig.2a]。这些发现是相关的，因为血脑屏障损伤可能是认知障碍的一个促成因素。
Figure 2 SRAS-CoV-2感染对中枢神经系统屏障的影响2.2 脉络丛和Blood–CSF屏障
脉络丛是一种上皮-内皮相互缠绕，拥有高度血管化的基质。它是Blood–CSF屏障的一部分，是血液介导的免疫细胞和血浆分子靠近脑实质的界面。发炎的脉络丛细胞可以将炎症信号传递到脑实质。
与内皮细胞类似，对死后COVID-19人脑样本中脉络丛细胞的转录组学分析显示，抗病毒防御基因（例如IFITM3）以及炎症基因在干扰素相关途径（IFITM3，STAT3）和补体相关途径上调[Fig.2b]，从而揭示了COVID-19的实质性脑屏障炎症。迄今为止，尚未报道SRAS-CoV-2直接感染脉络丛细胞。
总之，在严重的新冠肺炎中，脑载体细胞（例如脉络丛细胞）被认为可以感知外周炎症并将其传递到脑实质中。
2.3 小胶质细胞
小胶质细胞是驻留在大脑中的先天免疫细胞，对免疫信号有反应，并根据具体情况（神经退行性变、衰老、药物治疗）呈现稳态功能受损的反应表型。
在严重COVID-19的尸检脑组织中，免疫组织化学也证实了皮质下白质小胶质细胞的活性。在本研究中，证明了后新冠肺炎小胶质细胞的基因特征与白质相关小胶质细胞和DAM状态的基因特征之间存在高度重叠。此外，在轻度受影响的新冠肺炎小鼠中发现了数量增加的不同小胶质细胞亚群，其特征是编码趋化因子和细胞因子的基因表达，例如Tnf、Il1a和Il1b。严重新冠肺炎的主要免疫病理机制之一是，小胶质细胞的激活可能来源于脑屏障炎症，例如，通过脉络丛细胞，由于TGFβ反应不及时，脉络丛细胞通过小胶质细胞和星形胶质细胞中的几种趋化因子（如CCL和CXCL家族的趋化因子）诱导促炎机制[Fig.3a]。
2.4 星形胶质细胞
星形胶质细胞通过胶质细胞界限的形成参与血脑屏障的形成和维持，并通过诱导突触形成和调节神经传递（例如通过分泌神经营养因子）在中枢神经系统生理学中发挥关键作用；因此，星形胶质细胞倾向于传递影响中枢神经系统稳态的可溶性因子。
在新冠肺炎中，星形胶质细胞与小胶质细胞一样，表现出反应性表型，并通过GFAP的上调和肥大对刺激作出反应。在GFAP免疫反应性增加的基础上检测到反应性星形胶质细胞增生。在所有评估的大脑区域（嗅球、额叶、基底神经节、脑干和小脑）中发现了均匀分布。严重新冠肺炎的分子方法支持了这些免疫组化结果，并发现具有失调基因转录谱的星形胶质细胞显示炎症和星形胶质细胞增生基因（如GFAP、IFITM3和CHI3L1）的上调，表明星形胶质细胞对炎性环境的激活和星形胶质细胞的增生[Fig.3b]。
2.5 少突胶质细胞
反应性小胶质细胞和星形胶质细胞损害细胞稳态和可塑性的机制。尽管对神经传递和突触过程有影响，但反应性星形胶质细胞和神经胶质细胞会损害形成髓鞘的少突胶质细胞的持续生成，并导致少突胶质谱系细胞的失调。
新冠肺炎感染后至少7周，白质与前体细胞（少突胶质祖细胞）数量减少、皮质下少突胶质细胞数量减少以及有髓鞘轴突缺失有关。有髓鞘轴突的损失分布在整个白质轴突中，并且不是局灶性的[Fig.3c]。
2.6 神经元和淋巴细胞
关于突触过程的失调，在额叶皮层第2层和第3层的人体尸检样本、兴奋性神经元和表达VIP的中间神经元中检测到支持神经传递和突触组织基因的显著失调，包括SNARE复合物的组分，如VAMP1/2、SNAP25和SYT1[Fig.3d]。此外，两项动物研究报道了新冠肺炎海马神经发生受损的情况，这可能会导致严重新冠肺炎的认知障碍。
只有少数病例研究报告了严重新冠肺炎患者的中枢神经系统中T细胞或B细胞的流入或增殖。对少数新冠肺炎患者（即没有脑炎但有不同程度神经功能改变的患者，包括意识模糊、头痛、恶心、眩晕、难以写字、烦躁、意识丧失、急性脑梗死和脑病）的CSF来源的淋巴细胞进行单细胞RNA测序，结果表明细胞表现出异常的T细胞激活模式和区室化的细胞因子反应。
Figure 3 SRAS-CoV-2感染对中枢神经系统细胞的影响
总结
在这篇综述中，作者特别强调了最近发表的多组学数据，这些数据使用基因转录和蛋白质谱揭示了新冠肺炎中CNS驻留细胞的失调；这种失调很可能是新冠肺炎及以后神经损伤的基础。了解细胞和分子基础可能有助于开发新的治疗策略来改善这些损伤。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41583-023-00769-8
参考文献
Meinhardt J, Streit S, Dittmayer C, Manitius RV, Radbruch H, Heppner FL. The neurobiology of SARS-CoV-2 infection. Nat Rev Neurosci. 2024;25(1):30-42. doi:10.1038/s41583-023-00769-8
编译作者：Young（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）
