尼曼-皮克病C型是一种罕见的溶酶体贮积症，可引起神经退行性改变，一直缺乏特别有效的治疗方案。上周出版的《新英格兰医学杂志》（NEJM）报告了一项3期交叉试验，证实N-乙酰-L-亮氨酸（NALL）有可能改善溶酶体和代谢功能障碍，患者在治疗3个月后神经症状和体征均有所减轻。在同期配发的“研究背后的科学（Science behind the Study）”中，美国国立人类基因组研究所临床副主任（Deputy Clinical Director）Cynthia Tifft博士详细介绍了NALL治疗尼曼-皮克病C型的可能机制及未来方向。
《NEJM医学前沿》在此发布该篇“研究背后的科学“的中文翻译。
N-乙酰-L-亮氨酸与神经退行性疾病
N-Acetyl-l-Leucine and Neurodegenerative Disease
Cynthia J. Tifft
N Engl J Med 2024;390:467-470
溶酶体贮积症虽然相对罕见，但总发病率在每5000个活产婴儿中约有1例。此外，在已知的近70种溶酶体贮积症中，70%影响中枢神经系统。这些单基因疾病引起溶酶体功能紊乱，导致代谢不稳定、雷帕霉素哺乳动物靶蛋白（mTOR，在正常情况下抑制炎症）失调、自噬功能受损和神经细胞死亡。针对溶酶体贮积症潜在病理机制的数种疗法已经获批或正在开发中，包括酶替代疗法、底物还原疗法、分子伴侣疗法、基因疗法、基因编辑和神经保护疗法（见图1）。
图1.
溶酶体贮积症的治疗方法
尼曼-皮克病C型是一种溶酶体贮积性细胞胆固醇转运障碍，由NPC1（占比95%）或NPC2（5%）的双等位基因突变引起。尼曼-皮克病C型的症状包括婴儿期快速、致命的神经功能衰退，晚幼年、少年和成人发病型则包括脾肿大、核上性凝视麻痹和小脑共济失调、构音障碍和进行性痴呆等神经系统症状。
在本期杂志上，Bremova-Ertl等人报告了一项双盲、安慰剂对照、交叉试验的结果。该试验采用一种潜在的神经保护剂——氨基酸类似物N-乙酰-L-亮氨酸（NALL）治疗尼曼-皮克病C型。他们招募了60名有症状的青少年和成人患者，结果显示共济失调评估和评级量表的总分（主要终点）有显著改善。
N-乙酰-DL-亮氨酸（Tanganil）是NALL和N-乙酰-D-亮氨酸的外消旋体，其临床试验似乎主要由经验驱动：因为其作用机制尚未明确阐明。自20世纪50年代以来，N-乙酰-DL-亮氨酸就被批准用于治疗急性眩晕症；动物模型提示，该药可通过重新平衡内侧前庭神经元的过极化和去极化而发挥作用。随后，Strupp等人报告了一项短期研究结果，他们观察到13名不同病因的退行性小脑性共济失调患者的症状有所改善，这些发现重燃了人们对再次研究这种药物的兴趣。
可能的机制
N-乙酰-DL-亮氨酸改善神经功能的机制尚未明确，但在两种小鼠模型（一种是尼曼-皮克病C型模型，另一种是GM2神经节苷脂贮积症变异型O（Sandhoff病）模型，即另一种神经退行性溶酶体疾病）中的研究结果促使人们将注意力转到NALL。具体而言，用N-乙酰-DL-亮氨酸或NALL（L-对映体）治疗的Npc1-/-小鼠存活率提高，而用N-乙酰-D-亮氨酸（D-对映体）治疗的小鼠存活率则没有提高，这表明NALL是药物的活性形式。在对GM2神经节苷脂贮积症变异型O（Hexb-/-）进行的类似研究中，N-乙酰-DL-亮氨酸能使小鼠的寿命得到适度但显著的延长。
为了探索N-乙酰-DL-亮氨酸的作用机制，研究人员通过测量突变动物小脑组织中的代谢物，对亮氨酸的代谢途径进行了研究。在GM2神经节苷脂贮积症变异型O模型中，N-乙酰-DL-亮氨酸使葡萄糖和谷氨酸代谢正常化，增加了自噬，并提高了超氧化物歧化酶（一种活性氧清除剂）的水平。在尼曼-皮克病C型模型中，人们观察到葡萄糖和抗氧化代谢发生改变，线粒体能量代谢得到改善。虽然左旋亮氨酸是一种强效的mTOR激活剂，但在这两种小鼠模型中，使用N-乙酰-DL-亮氨酸或其对映体治疗后，mTOR的水平或磷酸化均未发生变化。
在皮质撞击诱发脑外伤的小鼠模型中，人们观察到了NALL的神经保护作用。这些作用包括降低神经炎症标志物、减少皮质细胞死亡以及改善自噬通量。经过NALL治疗后，受伤小鼠的运动和认知功能得到恢复，病变体积缩小。
未来方向
中枢神经系统的炎症反应是大多数神经退行性溶酶体贮积症发病的标志。如果使用NALL治疗能够减轻神经炎症，那么许多甚至所有神经退行性溶酶体贮积症的临床症状都可能得到改善。正如本项研究所示，预计NALL还能与溶酶体贮积症的其他疗法产生协同作用。
许多溶酶体贮积症还伴随小脑共济失调。根据一项涉及GM2神经节苷脂贮积症（Tay-Sachs病和Sandhoff病）儿童和成人的国际研究报告，NALL治疗后共济失调减轻，精细运动协调能力改善。然而，一项大型、多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验显示，N-乙酰-DL-亮氨酸治疗混合性（遗传性、非遗传性和不明原因）小脑共济失调患者的临床疗效并不明显。这一发现表明，可能只有遗传性小脑性共济失调患者参与的试验才能观察到疗效，并分析相关的作用机制。此外，由于NALL可减轻神经炎症，而神经炎症会导致脑外伤，因此可考虑开展NALL治疗脑外伤的试验。
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