研究内容简介

　　帕金森病（PD）是一种以多巴胺能神经元丧失和α-突触核蛋白（α-syn）聚集为特征的疾病，而铁死亡，一种由铁积累和脂质过氧化引起的细胞死亡形式，在其病理过程中扮演着关键角色。既往的研究在PD患者与动物模型的大脑中，尤其是在黑质中，观察到铁积累和脂质过氧化，这表明铁介导的细胞死亡和PD进展之间可能存在联系。然而，铁死亡在PD中的作用和机制尚不清楚。

　　苏州大学附属第二医院神经内科、苏州大学神经科学研究所刘春风教授课题组长期致力于PD非运动症状的基础与临床研究，近日该课题组在Journal of Pineal Research杂志上发表题为“Melatonin MT1 receptors regulate the Sirt1/Nrf2/Ho-1/Gpx4 pathway to prevent α-synuclein-induced ferroptosis in Parkinson’s disease”的研究论文，揭示了褪黑素受体MT1在PD中的一个新作用机制，这可能为这种神经退行性疾病的治疗提供了新的方向。

　　刘教授团队的研究揭示了MT1在调节α-syn诱导的铁死亡中的作用。通过在体内外模型中的实验，研究人员发现MT1的缺失不仅加剧了α-syn前体纤维（PFF）诱导的帕金森病样病理，还增强了铁积累和铁死亡。具体来说，MT1基因敲除的小鼠在α-syn PFF注射后，显示出更严重的运动障碍、多巴胺能神经元损失以及神经炎症反应。

　　在分子层面上，MT1的缺失抑制了Sirt1/Nrf2/Ho1/Gpx4途径，降低了对铁死亡的抵抗力，并抑制了铁蛋白Fth1的表达，导致更多的亚铁离子释放。相反，MT1的过表达逆转了这些效应，减少了α-syn PFF诱导的α-syn聚集，并提高了细胞对铁死亡的抵抗力。

　　综上，这项研究不仅揭示了MT1在帕金森病中的神经保护作用，还强调了MT1作为潜在治疗靶点的可能性。刘教授表示，这一发现为开发新的帕金森病干预策略提供了有价值的线索，未来的研究将进一步探索MT1激活剂在临床治疗中的应用潜力。

　　刘春风教授及王芬高级实验师为论文通讯作者，博士研究生吕钱坤为论文第一作者。

　　此外，刘春风教授团队在之前的研究中还发现MT1能够通过调节小胶质细胞的代谢重编程改善PD中的神经炎症。该成果于2021年4月发表于Aging Cell杂志。