2024年10月7日，北京大学医学部神经科学研究所、北京大学IDG麦戈文脑科学研究所王韵课题组在Cell Reports杂志上发表了题为“The chromodomain protein CDYL confers forebrain identity to human cortical organoids by inhibiting neuronatin”的研究论文。该研究通过分子生物学、生物化学、行为学和电生理学等多种实验手段，系统揭示了表观调控因子CDYL（chromodomain Y-like）在人类大脑皮层发育中的关键作用，重点强调了其在维持皮层神经干细胞命运决定中的重要角色。

　　ChromodomainY-like (CDYL)蛋白由氨基末端的chromodomain染色体结构域和羧基末端的烯酰辅酶A水合酶/异构酶催化结构域组成，通过表观遗传调控在基因抑制中发挥着至关重要的作用。既往研究表明，CDYL能够促进组蛋白H3赖氨酸27三甲基化的建立和传播，并介导G9a与RE1抑制转录因子之间的相互作用，从而形成REST/CDYL/G9a复合体，抑制基因表达。目前为止，已知CDYL调控中枢神经系统和周围神经系统中的神经元迁移、神经元兴奋性和突触可塑性。然而，现有的研究都局限于小鼠模型。

　　在发育过程中，CDYL在人脑皮层的多种细胞类型中广泛表达，包括外径向胶质细胞、顶径向胶质细胞和新生神经元。然而，CDYL在大脑皮层发育过程中具体功能的研究尚不充分。人类大脑皮层是一个高度组织化的结构，具备复杂的神经回路，负责调控记忆、情感、语言及行为等高级认知功能。尽管在小鼠模型中使用各种遗传工具进行的研究已经显著推动了对神经发生的基本机制，尤其是保守进化特征的理解，但与小鼠相比，人类大脑发育过程中表现出显著的解剖学差异，特别是在新皮层扩展和脑回形成方面。在细胞层面，人类神经干细胞展现出较小鼠更强的增殖能力和更大的多样性。这种跨物种的发育差异凸显了仅依赖小鼠模型来解析人类大脑的分子、细胞和解剖复杂性的局限性。因此，建立基于人类细胞的模型对于揭示调控人类皮层发育的分子机制及跨物种的进化差异至关重要。

　　在本研究中，课题组发现CDYL对于人类皮层神经发生起关键作用，缺乏CDYL会导致皮层类器官中γ-氨基丁酸能神经元的明显增加。随后，课题组鉴定了神经素（neuronatin, NNAT）作为CDYL的重要靶标，其异常表达显著影响了皮层NSCs的命运决定。同时通过跨物种比较CDYL的作用靶基因，研究揭示了其在人类皮层类器官与同阶段小鼠皮层中调控着不同的基因网络。综上所述，该研究系统揭示了CDYL在人类大脑皮层发育中的关键作用，重点强调了其在维持皮层神经干细胞命运决定中的重要角色。

　　北京大学医学部神经科学研究所、北京大学IDG麦戈文脑科学研究所王韵教授为该文章的通讯作者，北京大学基础医学院博士后杨亚明、陈柏荣（2017级基础八年制）、叶禧春（2019级基础八年制）、倪良玉（2018级基础八年制）和张希寅（2016级基础八年制）为该论文的共同第一作者。该文章得到了科技部重大项目计划、博士后基金的资助。

　　课题组介绍

　　王韵 教授

　　北京大学医学部神经科学研究所

　　北京大学IDG麦戈文脑科学研究所

　　研究领域

　　我们课题组主要从事神经系统细胞信号转导的研究。综合利用多学科手段，整合分子生物学、生物化学、遗传学、电生理学、形态学和行为学等方法，主要进行以下两方面的工作：

　　1. 痛与痛觉调制的细胞信号转导通路：采用慢性病理性疼痛模型，研究痛觉传导通路中，外周和中枢神经发生的可塑性变化，并围绕细胞信号转导的核心分子——蛋白激酶，深入探讨慢性痛、痛相关负性情绪及痛记忆产生的特异的信号通路，以期发现新的镇痛靶点或镇痛药物，为解决临床镇痛问题提供新思路。

　　2.神经发育和损伤修复机制：采用体外培养细胞和在体动物模型，探讨参与神经元极性建立、迁移、树突发育、突触形成和修剪等神经发育过程，以及外周神经损伤后修复（与发育过程享有一些共同的分子机制）和神经元缺血损伤/抗损伤过程的关键分子，旨在阐明先天性神经发育疾病，神经退行性疾病及后天性神经损伤如机械、缺血损伤等过程的病理机制，找到其中的关键分子，设计可能的干预策略，从而为一些临床常见神经精神疾病的治疗提出新方法。

　　原文链接：

　　https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(24)01165-3