阿尔茨海默病（Alzheimer′s disease，AD）是我国老龄化社会面临的重大公共卫生挑战，当前，我国60岁以上人群AD患者总数已突破1000万，凸显其疾病负担的严峻性。AD病程进展隐匿，早期识别和早期干预是AD诊治的关键。然而在疾病早期的主观认知功能下降（subjective cognitive decline，SCD）或轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）阶段，由于患者临床症状轻微、缺乏特异性，易被忽视，给早期诊断带来困难。另一方面，随着靶向β淀粉样蛋白（Beta-amyloid protein，Aβ）的单克隆抗体药物相继获批上市，AD疾病修饰治疗（disease-modifying therapy）初见曙光，然而这些疗法的临床应用需要依赖AD的精准诊断。因此，精准、便捷、经济的生物标志物检测在AD临床实践中发挥着越来越关键的作用1。
2025年1月30日，广州医科大学附属脑科医院宁玉萍教授团队在神经科学领域一区TOP期刊《Alzheimer's & Dementia》（三年平均影响因子15.6）发表重要研究成果：“Plasma pTau217 and pTau217/Aβ1-42 are effective biomarkers for identifying CSF- and PET Imaging-diagnosed Alzheimer’s Disease: Insights for Research and Clinical Practice.”2。首次通过研究队列与真实世界数据双重验证，证实血浆生物标志物在AD诊断中的应用潜力，研究对比发现pTau217和pTau217/Aβ1-42在所有血浆标记物中脱颖而出，展现出卓越的诊断阿尔茨海默病的效能（AUC：0.94–0.97），研究支持血浆pTau217和pTau217/Aβ1-42比值在临床实践中的应用。
摘要
血浆pTau217和pTau217/Aβ1-42比值作为阿尔茨海默病（AD）早期诊断的生物标志物，表现出优异的诊断效能。本研究研究结果显示：血浆pTau217和pTau217/Aβ1-42无论在研究环境，还是在真实世界的临床实践中均具有高灵敏度和特异性，尤其在结合人口学和临床因素后，显著提高了临床实践中的特异性。研究结果强调了血浆pTau217和pTau217/Aβ1-42作为一种非侵入性、易操作的诊断工具，在推动阿尔茨海默病早期筛查和个体化治疗方面的潜力。
Figure1 血浆生物标志物在识别脑内淀粉样蛋白（阿尔茨海默病诊断的金标准）方面的性能。(A)，SCABI-1；(B)SCABI-2；(C)：RCP队列
研究背景与方法
本研究纳入了来自广州医科大学附属脑科医院牵头构建的中国南方老龄化脑计划（SCABI）和AD真实世界队列（RCP）队列一共360名参志愿者。所有志愿者均接受了淀粉样蛋白PET或脑脊液检查明确脑内淀粉样蛋白状态，完成了血浆标志物pTau217、pTau181、Aβ1-42、Aβ1-40和Nfl检测，评估了其在区分脑内淀粉样蛋白阳性与阴性（金标准诊断阿尔茨海默病）的准确性。通过结合人口学特征（如年龄、性别、APOE ε4基因状态）和临床数据（如认知状态），研究进一步验证了这些标志物在不同环境中的应用效果。
Figure 2. p-tau217 以及 p-tau217/Aβ1-42 阈值的分步验证过程。
主要结果
血浆标志物的高效诊断能力：血浆pTau217在所有研究队列中均表现出最高的诊断准确性（AUC值分别为0.94–0.96），显著优于其他血浆标志物（如Aβ1-42、pTau181）。尤其是血浆pTau217与Aβ1-40或Aβ1-42比值的组合，进一步提高了诊断性能（AUC达到0.96-0.97），证明其在检测阿尔茨海默病的脑内病理方面的强大能力。
研究与临床环境中的差异：在SCABI研究队列中，由于参与者较为均质且使用标准化的PET影像学方法，血浆标志物表现出较高的灵敏度、特异性和AUC值。然而，在临床环境中的RCP队列，由于参与者的临床异质性和使用脑脊液（CSF）标志物替代PET，标志物的特异性略有下降，但灵敏度仍保持在较高水平（96%和92%）。当调整人口学和临床因素后，血浆pTau217及其与Aβ1-42比值的特异性均得到显著改善（从65%提升至86%），表明血浆标志物在实际临床中的诊断潜力。
血浆pTau217与CSF、PET标志物的相关性：研究还发现，血浆pTau217与CSF中的pTau181和tTau以及PET影像学中的脑内淀粉样蛋白积累具有显著的相关性，进一步证实了其作为脑内淀粉样蛋白的可靠替代标志物的潜力。
标志物比值的优势：血浆pTau217/Aβ1-42比值在多个队列中表现出极高的诊断准确性，AUC达到0.97，远超单独使用的Aβ1-42/Aβ1-40比值和pTau181。这一结果表明，标志物组合能够显著提高阿尔茨海默病诊断的准确性。
临床意义与前景
这项研究强调了血浆pTau217及其与Aβ1-42在阿尔茨海默病诊断中的应用潜力。作为一种非侵入性且易于操作的检测方法，血浆标志物的使用可以显著降低阿尔茨海默病诊断门槛，尤其在资源有限的地区。此外，血浆标志物与认知评估、人口学特征等临床信息结合，能够提供全面的诊断支持，有助于提高阿尔茨海默病的早期筛查和患者分层，为新兴疗法的精准应用铺平道路。
挑战与未来研究方向
尽管血浆pTau217及其比值展现了高效的诊断能力，研究仍有一定的局限性。例如，本研究为横断面研究，尚需进行长期的纵向验证，以确认这些血浆标志物在阿尔茨海默病患者的长期预后中的应用。此外，尽管已经考虑了疾病复杂性对血浆标志物的影响，未来研究应深入探讨慢性疾病（如慢性肾病）对血浆标志物浓度的具体影响，以进一步优化标志物的临床适用性。
结语
本研究为血浆pTau217及其比值在阿尔茨海默病早期诊断中的临床应用提供了可靠的证据，特别是在结合临床因素后，能够显著提高其诊断特异性。随着血浆pTau217及其比值在诊断流程中的广泛应用，预计将为阿尔茨海默病的早期发现和个性化治疗提供更精准的支持，推动AD临床实践的革新。
广州医科大学附属脑科医院党委书记宁玉萍教授为本文唯一通讯作者。州医科大学附属脑科医院副院长钟笑梅教授和博士研究生王强为本文共同第一作者。
作者简介
宁玉萍，医学博士，主任医师，博士研究生导师，现任广州医科大学附属脑科医院党委书记、广州医科大学精神卫生学院院长、国家临床重点专科带头人、神经致病基因与离子通道病教育部重点实验室主任、广东省神经科学疾病重点实验室主任、广东省精神疾病转化医学工程技术研究中心负责人、广州医科大学学术委员会副主任委员。主持国家重点研发计划课题1项、科技部973、863支撑计划等子课题7项、国自然面上项目3项、省级重点项目2项等；发表论文240余篇，一作/通讯SCI收录160余篇；参编国家级指南/专家共识4项，专著10余本；授权发明专利2项、实用新型专利9项；作为第一完成人获广东省科技进步奖二等奖等省部级奖励2项、厅局级二等奖1项；作为第二完成人获省部级二等奖1项、厅局级一等奖1项；获评“享受国务院特殊津贴专家”“人民名医”“杰出精神科医师”“广东省医学领军人才”“广州市最美科技工作者”“广东省三八红旗手”“广州市医学领军人才”“广州市高层次人才”等称号；兼任中国老年医学学会认知障碍分会副会长、中国医师协会精神医师分会常务委员、广东省医师协会精神科医师分会主任委员、科技部重点研发计划项目评审专家、国自然同行评议专家等。
钟笑梅，博士研究生导师，主任医师，广州医科大学附属脑科医院副院长，广州市重大行政决策论证专家，广州市老年情绪与认知障碍重点实验室主任，广州市高层次人才，广东省杰出青年医学人才，广州“青年医学尖兵”，荔湾区最美科技工作者，羊城好医生，广东省健康科普专家库专家，国家自然科学基金委同行评议专家。兼任中国老年医学学会精神医学与心理健康分会常务委员、中国医院协会精神病医院分会常务委员、广东省医学会精神医学分会常委、广州市医学会睡眠医学分会副主任委员、《四川精神卫生》杂志青委会副主任委员等多项学术任职。擅长各种痴呆、青少年情绪障碍、抑郁症、焦虑症、精神分裂症、睡眠障碍、老年精神神经疾病共病、器质性精神障碍的诊疗。主要从事老年情绪与认知障碍疾病的致病机制及神经调控研究，主持国家自然科学基金3项，参研科技创新2030“脑科学与类脑研究”等重大项目多项。以第一/共一/通讯作者发表SCI研究论著30余篇，作为主要完成人获“广东省科学技术奖科技进步奖二等奖”等5项 。
王强，广州医科大学在读博士研究生，主治医师，主要从事各种老年神经、精神疾病的临床诊疗及科学研究。专业擅长：各种类型认知障碍、帕金森病、抑郁症、焦虑症、睡眠障碍等精神神经系统疾病的早期筛查、诊断和治疗。参与2030国家“脑科学与类脑研究”重大项目“阿尔茨海默病及其他痴呆临床队列”及省部级自然基金课题6项，近5年以第一作者或共同第一作者在Alzheimer's & Dementia、Alzheimer's Research & Therapy、Journal of Alzheimers Disease，Depression and Anxiety等杂志发表SCI论文6篇,共计影响因子45分。研究方向:主要围绕神经影像和神经感知，采用PET、MRI及EEG等信号处理探讨阿尔茨海默病神经生物学机制及联合血液、尿液、唾液等体液标本探索阿尔茨海默病早筛早诊生物标记物。
致谢
我们满怀感激之情，向参与本研究的志愿者及其家属致以最崇高的敬意。正是您们的无私奉献，才使得我们的研究得以顺利进行。我们对北京派胜神经科学研究所表示深深的谢意，感谢他们为本研究提供的关键技术支持，这对我们而言弥足珍贵。最后，我们向广东省中医院核医学科以及广州医科大学附属脑科医院的相关工作人员致以衷心的感谢，感谢他们对本项目毫无保留的支持与协助，他们的努力和付出为本研究的成功奠定了坚实基础。
参考文献：
1.国家卫生健康委能力建设和继续教育中心, 中国神经科学学会, 衰老标志物联合体 & 阿尔茨海默病体液标志物临床应用中国指南写作组. 阿尔茨海默病体液标志物临床应用中国指南（2024版）. 中华医学杂志 104, 3292–3306 (2024).
2.Zhong, X. et al. Plasma p-tau217 and p-tau217/Aβ1-42 are effective biomarkers for identifying CSF- and PET imaging-diagnosed Alzheimer’s disease: Insights for research and clinical practice. Alzheimer’s & Dementian/a, e14536.
