阿尔茨海默病（AD）作为一种复杂的神经退行性疾病，其发病机制涉及神经炎症与代谢失调之间的动态交互作用，而小胶质细胞在这一过程中占据核心地位。这些免疫细胞会对AD相关的病理进行代谢重编程，TREM2、APOE和HIF-1α等关键基因会协调这些过程。在不同环境刺激下，小胶质细胞的代谢模式会在氧化磷酸化和糖酵解之间切换，其中己糖激酶 - 2 促进糖酵解通量，AMPK 作为能量感受器协调脂质与葡萄糖代谢。TREM2 和 APOE 调节小胶质细胞的脂质稳态，影响 β- 淀粉样蛋白（Aβ）的清除和免疫反应；脂蛋白脂肪酶（LPL）和 ATP 结合盒转运体 A7（ABCA7）与 AD 发病风险相关，它们参与脂质加工和胆固醇转运，将脂质代谢与神经退行性变联系起来。过氧化物酶体增殖物激活受体 γ（PPARG）则通过调节小胶质细胞的炎症反应来支持脂质代谢。在氨基酸代谢方面，吲哚胺 2,3 - 双加氧酶控制产生与 AD 病理相关的神经毒性代谢物。同时，葡萄糖 - 6 - 磷酸脱氢酶调节磷酸戊糖途径，维持氧化还原平衡和免疫激活。APOE4 等基因变异导致的葡萄糖和脂质代谢失调，会损害小胶质细胞的反应，加剧 AD 进展。近期研究还揭示了如 REV-ERBα 等代谢调节因子与 Syk 之间的相互作用，前者调节脂质代谢和炎症，后者影响免疫反应和 Aβ 清除。这些发现为 AD 治疗提供了潜在靶点，比如针对 HIF-1α 的调节策略，有望根据疾病阶段恢复小胶质细胞功能。韩国首尔国立大学医学院研究团队在Molecular Neurodegeneration期刊上发表了“Decoding microglial immunometabolism: a new frontier in Alzheimer's disease research”的综述性文章，本文通过整合代谢、免疫和遗传因素，凸显了小胶质细胞免疫代谢在 AD 中的重要性。靶向关键代谢途径为缓解神经炎症、恢复小胶质细胞功能提供了新的治疗策略。

　　阿尔茨海默病（AD）是一种由各种遗传和环境因素之间的复杂相互作用引起的多因素、多基因疾病。AD的临床症状多样，这使得治疗策略的制定较为复杂。此外，AD与代谢综合征密切相关，代谢综合征包括高血压、高脂血症、肥胖和2型糖尿病（T2DM）。鉴于治疗方案的复杂性，单药治疗（如靶向淀粉样蛋白β（Aβ）的抗体治疗）的疗效十分有限，这凸显出开发联合治疗策略的紧迫性。全基因组关联研究（GWAS）已经确定了迟发性阿尔茨海默病（LOAD）的许多遗传风险因素，其中很大一部分与小胶质细胞功能有关，强调了小胶质细胞在AD病理中的核心作用。这些风险基因参与了重要的小胶质细胞过程，包括Aβ清除、脂质代谢和炎症调节，表明了小胶质细胞功能障碍是AD发病机制的关键驱动因素。作为中枢神经系统（CNS）的常驻免疫细胞，小胶质细胞在先天免疫反应中起着至关重要的作用，它们能够快速检测并响应病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs）。激活后，小胶质细胞产生促炎细胞因子，并参与吞噬活动，使其成为病理环境的关键调节因子。因此，它们清除Aβ和调节神经炎症的能力在AD进展中至关重要，这也凸显出调节神经炎症途径是一种有前景的AD治疗方法。

　　重要的是，小胶质细胞的功能与代谢过程密切相关。表现为小胶质细胞的可塑性，即其在功能和表型上适应环境刺激的能力，受到代谢灵活性的严格调控。这种代谢适应性使小胶质细胞能够在稳态和病理条件下，有效地利用葡萄糖、氨基酸和脂质，维持能量密集型过程，如促炎细胞因子的产生和吞噬作用。在通过GWAS鉴定出的风险基因中，TREM2和APOE是多种代谢途径（包括葡萄糖、脂质和氨基酸代谢）的关键调节因子。这些基因通过影响小胶质细胞的能量平衡、免疫反应和吞噬活性，进一步凸显了它们与AD病理之间的复杂关联。此外，最近的多组学研究表明，在AD等神经退行性疾病的背景下，不同的小胶质细胞表型与特定的代谢途径密切相关（图1）。这些发现强调了小胶质细胞代谢调节在AD发病机制中的关键作用，并表明靶向这些途径可能提供新的治疗机会。本综述全面分析了AD条件下小胶质细胞中葡萄糖、脂质和氨基酸等关键代谢途径的改变及其在疾病进程中的功能和意义。

图1. 免疫代谢组学方法揭示AD小胶质细胞的主要代谢变化和调节因素

　　本文分别研究了每条代谢途径，以阐明其在小胶质细胞功能障碍中的具体作用，以及对AD发病机制的贡献。此外，还探讨了主要的AD风险基因TREM2和APOE对这些代谢过程的影响，强调了它们对小胶质细胞能量平衡和免疫反应的调节作用。最后，突出了参与小胶质细胞代谢的关键分子介质，为驱动AD中代谢适应的复杂调节机制提供了见解。小胶质细胞的代谢重编程不仅是对AD病理的一种反应，还会积极推动疾病进展，这突出了免疫代谢在AD中的关键作用。在AD中，淀粉样蛋白β（Aβ）和tau聚集物等病理刺激会诱导糖酵解、氧化磷酸化（OXPHOS）和脂质代谢的变化（图2）。这些变化是小胶质细胞功能的重要组成部分，影响着它们清除有毒聚集体、调节炎症和维持体内平衡的能力。

图2. 主要代谢途径概述

　　葡萄糖代谢对小胶质细胞功能也至关重要。尽管大脑体积很小，但它消耗了人体约20%的能量，葡萄糖是主要的能量来源。在稳态条件下，小胶质细胞通常依靠氧化磷酸化获取能量，但在炎症期间会转变为糖酵解，这种转变有助于快速产生应对紧急情况所需的能量。然而，长期暴露于Aβ等病理刺激会导致小胶质细胞处于免疫耐受状态，此时糖酵解和OXPHOS下调，小胶质细胞的反应性受到损害，最终导致AD病理性改变。

　　脂质代谢在小胶质细胞功能中也起着至关重要的作用，Aβ驱动的脂滴（LD）积聚与吞噬功能受损和活性氧（ROS）产生增加有关，并能促进AD的神经炎症。包括TREM2和APOE在内的许多LOAD风险基因参与脂质代谢，这表明了小胶质细胞脂质代谢与AD病理之间的密切关系。

　　除了葡萄糖和脂质外，小胶质细胞还通过利用氨基酸等替代能源表现出代谢灵活性，特别是在葡萄糖可用性有限的情况下。这种代谢适应使小胶质细胞能够在不同的营养条件下维持其关键功能。然而，氨基酸代谢失调会加剧小胶质细胞活化和神经炎症，这种现象在表达APOE4等位基因的小胶质细胞中表现得尤为明显。对小胶质细胞功能至关重要的代谢途径并非相互独立，而是紧密相连，以协调的方式相互影响和调节。TREM2和APOE是小胶质细胞代谢的关键调节因子，协调着代谢和免疫功能。TREM2是一种在小胶质细胞上表达的受体，影响其代谢状态、脂质处理和炎症反应，其功能缺失变体与AD风险增加有关。同样，APOE，尤其是APOE4亚型，会通过破坏多种代谢途径来改变小胶质细胞的代谢，导致免疫反应受损，加剧AD的病理进程。此外，TREM2和APOE之间复杂的相互作用，为小胶质细胞代谢和功能的调节增添了更多复杂性。此外，缺氧诱导因子（HIFs）和能量感应酶，如腺苷一磷酸活化蛋白激酶（AMPK）和己糖激酶2（HK2），在调节小胶质细胞代谢中至关重要。HIF在缺氧条件下驱动代谢重编程，AMPK作为能量传感器维持细胞能量稳态，HK2在葡萄糖代谢中起关键作用。这些调节因子影响多种代谢途径，其失调可能导致AD中所见的慢性神经炎症和代谢功能障碍。因此，在本综述的后半部分将讨论这些代谢过程的关键调节因子在AD条件下是如何收到调控的。

　　总之，本综述全面概述了调节AD中小胶质细胞功能的代谢途径。从探索葡萄糖、脂质和氨基酸等能量底物开始，深入研究了TREM2、APOE等分子介质以及其他影响小胶质细胞免疫代谢的调节因子。通过整合这些发现，总结针对这些途径的治疗策略。

　　AD中的小胶质细胞能量底物与代谢

　　葡萄糖代谢

　　葡萄糖是中枢神经系统细胞（CNS），包括小胶质细胞，的主要能量来源。这些细胞需要消耗大量能量来执行诸如监测和吞噬等关键功能，它们依赖于通过各种代谢过程产生的主要细胞能量分子——三磷酸腺苷（ATP）。糖酵解和线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）是为小胶质细胞提供能量的两种主要代谢途径。糖酵解涉及一系列酶催化反应，将葡萄糖转化为丙酮酸或乳酸。糖酵解后，丙酮酸转化为乙酰辅酶A（乙酰辅酶A），进入OXPHOS的三羧酸（TCA）循环。尽管糖酵解产生ATP的效率低于OXPHOS，但它可以在不需要氧气的情况下快速产生ATP。通常情况下，处于稳态的小胶质细胞主要依靠氧化磷酸化来产生ATP，而在炎症状态下，小胶质细胞会通过代谢重编程转变为糖酵解，以满足其能量需求。这种转变对小胶质细胞是有利的，因为它使小胶质细胞能够快速响应危险信号，这在AD等疾病状态下至关重要。最近的证据表明，小胶质细胞可以根据AD中存在的特定条件，在糖酵解和OXPHOS之间快速切换代谢方式。例如，Aβ已被证明可以诱导原代小鼠小胶质细胞的代谢重编程，将其首选的ATP产生途径从OXPHOS转移到糖酵解，这是吞噬作用和促炎细胞因子产生等能量密集型过程所必需的代谢转换。然而，持续暴露于Aβ的小胶质细胞可能会进入耐受状态，其特征是能量代谢显著降低，包括OXPHOS和糖酵解，导致对外部刺激的反应性降低。这种耐受期以细胞因子分泌减少和吞噬功能受损为主要特征，可能有助于Aβ的积累和AD病理的进展。事实上，这些免疫耐受的特征支持了相关研究发现，即失去Aβ吞噬功能的濒死小胶质细胞可能会促进淀粉样斑块的生长，进一步加剧疾病进程。多项研究报道了不同AD小鼠模型中小胶质细胞葡萄糖代谢的改变。例如，APP-PS1小鼠和3xTgAD小鼠都表现出糖酵解增加和糖酵解酶上调的现象，尽管这些效应会随着年龄的增长而减弱。同样，5×FAD小鼠的小胶质细胞显示游离NAD(P)H水平升高，表明糖酵解活性增强。然而，必须考虑更广泛的代谢环境，因为平行途径，如戊糖磷酸途径（PPP），也会影响NAD(P)H水平。在脂多糖（LPS）和干扰素-γ（IFN-γ）的免疫激活下，小胶质细胞将其葡萄糖代谢转向糖酵解和PPP。磷酸戊糖途径以葡萄糖-6-磷酸为起始物，是与糖酵解并行的关键代谢途径，它能提供诸如NADPH、5-磷酸核糖和糖酵解中间产物等重要的细胞成分。尤其是NADPH，对于调节氧化应激和维持活性氧（ROS）稳态至关重要。其水平主要由葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）控制，G6PD是PPP的限速酶。G6PD活性的微妙平衡至关重要，因为失调会导致氧化应激诱导的细胞损伤。在暴露于Aβ的小胶质细胞中，葡萄糖消耗增加伴随着G6PD活性的上调，导致线粒体ROS产生和促炎代谢激活增加。NADPH在脂质代谢中也起着重要作用，因为它是脂肪酸合成所必需的。这突显了小胶质细胞代谢途径的复杂相互联系，表明葡萄糖代谢不是孤立运作的，而是与其他代谢过程密切协调。了解这些相互作用对于阐明AD中小胶质细胞代谢表型至关重要。

　　除了葡萄糖，小胶质细胞还可以利用乳酸和丙酮酸这两种葡萄糖代谢的关键中间体作为替代能源。当暴露于LPS或Aβ等炎症刺激时，小胶质细胞会经历从氧化磷酸化（OXPHOS）到糖酵解的代谢转变，导致乳酸产量增加。虽然这种转变最初有助于急性免疫反应，但过量的乳酸积累也可能影响炎症。一些研究表明，外源性乳酸可以减轻LPS诱导的BV2小胶质细胞系和小鼠的炎症反应，表明其具有潜在的抗炎作用。然而，其他研究表明，乳酸暴露会损害小胶质细胞的吞噬活性，降低其吞噬和清除Aβ聚集体的能力。小胶质细胞中糖酵解的增强也会导致自我强化的代谢循环，进一步增强糖酵解活性。这种现象在5×FAD小鼠中尤为明显，其中围绕Aβ斑块的小胶质细胞表现出持续的糖酵解状态。一个主要的影响因素是乳酸诱导的组蛋白乳酸化，这是一种表观遗传修饰，可以增强糖酵解相关基因的表达，从而增强代谢重编程。这种正反馈回路破坏了小胶质细胞的稳态，加剧了神经炎症，最终加速了AD的进展。有趣的是，在5XFAD小鼠的小胶质细胞中，靶向抑制PKM2（一种能促进乳酸产生的关键糖酵解酶），能够使得其淀粉样斑块减少，认知功能改善。这些发现表明，糖酵解重编程和乳酸代谢在小胶质细胞介导的神经炎症中起着至关重要的作用。然而，需要进一步的研究来充分阐明乳酸驱动的表观遗传变化与AD中小胶质细胞功能障碍之间的机制联系。小胶质细胞通过各种葡萄糖转运蛋白（GLUTs）摄取葡萄糖，在正常生理条件下，GLUT3是主要的转运蛋白亚型。然而，在炎症环境中，GLUT1表达上调，以促进葡萄糖摄取增加和糖酵解增强，从而满足与免疫激活相关的更高能量需求。在AD中，大脑葡萄糖代谢显著下降，这一现象与认知障碍密切相关。研究报道，AD患者和AD小鼠模型的大脑中GLUT1水平降低。这种GLUT1表达的降低与淀粉样病变的恶化和认知功能的下降有关。值得注意的是，在APP-PS1模型小鼠中，只有在广泛的淀粉样蛋白沉积后，海马中的GLUT1水平才会显著下降，而Tg2576小鼠的皮质GLUT1表达随着年龄的增长而逐渐降低.然而，这些研究并没有具体说明观察到的GLUT1表达减少的确切细胞来源（如神经元、小胶质细胞或星形胶质细胞）。虽然神经元中受损的葡萄糖代谢被公认为神经退行性疾病的驱动因素，但小胶质细胞葡萄糖代谢的具体变化及其对AD进展的贡献仍然不清楚。最近的研究将2-脱氧-2-[18F]氟-D-葡萄糖正电子发射断层扫描（FDGPET）与单细胞RNA测序（scRNA-seq）相结合，揭示了5XFAD小鼠海马中葡萄糖摄取增加与小胶质细胞代谢重编程之间的密切关联。scRNA-seq分析已经鉴定出具有独特葡萄糖代谢特征的不同小胶质细胞亚群，包括一个以GLUT1表达升高、糖酵解增强和OXPHOS减少为特征的亚群，随着AD病程的进展，这种亚群变得更加普遍。这些发现表明，小胶质细胞中GLUT1的上调可能是一种适应性反应，以维持对疾病的能量生产。随着AD的进展，中枢神经系统内的葡萄糖代谢在不同细胞类型之间变得越来越异质化。小胶质细胞根据其激活状态表现出不同的代谢特征，这也可能与它们与淀粉样斑块的接近程度有关。另一项利用AD小鼠模型的FDG-PET研究表明，相比于神经元和星形胶质细胞，小胶质细胞具有更高的葡萄糖摄取率。此外，利用TSPO-PET（18 kDa转运蛋白PET）的研究表明，在AD和tau病小鼠模型以及人类患者中，小胶质细胞活化与葡萄糖摄取之间呈正相关。这些发现强调了区分受损的神经元葡萄糖代谢和小胶质细胞代谢适应的重要性，以准确确定它们各自对AD病程的贡献。免疫细胞，包括小胶质细胞，依靠糖酵解和线粒体代谢来满足其能量和生物合成需求。

　　糖原是葡萄糖的支链聚合物，是细胞的能量储备和生物合成前体的来源。虽然糖原主要储存在肝脏和肌肉中，在需要时提供能量，但由于测量糖原水平的技术限制，其在中枢神经系统中的作用仍未得到充分探索。这一空白在小胶质细胞中尤为明显。然而，最近的技术进步使研究人员能够发现小胶质细胞糖原代谢的新见解。前列腺素E2（PGE2）是一种生物活性脂质介质，它通过四种不同的G蛋白偶联受体（EP1-EP4）发挥作用，其中EP2在炎症信号传导和代谢调节中起着关键作用。最近对老年小胶质细胞的研究表明，PGE2-EP2信号通路的激活促进糖原合成，导致葡萄糖被储存起来，同时减少了通过糖酵解和线粒体呼吸的代谢通量。抑制PGE2-EP2途径已被发现可以减少糖原积累、增强糖酵解，并恢复老年小鼠的空间记忆和炎症反应。在特定的小胶质细胞亚群中也发现了糖原积累。其中，深色小胶质细胞（DM）代表了一种新发现的表型，在慢性应激、衰老和AD病理条件下富集。Bisht等人首次描述了暗小胶质细胞，它们具有氧化应激的超微结构特征，包括细胞质致密、核质浓缩、内质网扩张和线粒体异常。圣皮埃尔等人的进一步研究表面，糖原颗粒是区分深色小胶质细胞与其他小胶质细胞表型的独特特征。值得注意的是，富含糖原的暗小胶质细胞主要位于APP-PS1小鼠海马体中的Aβ斑块和营养不良的神经突起附近。这些小胶质细胞中糖原颗粒的存在表明，它们可能因Aβ斑块诱导的应激而向糖酵解代谢转变。然而，在病理条件下，糖原积累也可能反映葡萄糖代谢受损，这可能是由于葡萄糖可用性降低。这种代谢功能障碍可能会损害小胶质细胞对Aβ等应激源的反应，最终影响AD的进展。鉴于糖原代谢在小胶质细胞功能中的新作用，有必要进一步研究其与葡萄糖代谢的关系及其对AD发病机制的更深远影响。全面了解AD中的葡萄糖代谢需要对小胶质细胞代谢情况进行深入研究。然而，目前的单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据有限，因为它们通常来自少数小鼠，仅限于大脑的特定区域。这一限制阻碍了构建AD中整个大脑葡萄糖代谢全貌的能力。为了克服这一限制，未来的scRNA-seq分析应纳入更广泛的数据集，以解释小胶质细胞的空间异质性及其与淀粉样斑块的接近性等关键因素。这些改进将为AD中的小胶质细胞葡萄糖代谢提供更精确的特征，并为代谢改变如何促进疾病进展提供更深入的见解。

　　脂质代谢

　　除了葡萄糖，脂质是另一种影响小胶质细胞激活的关键能量来源。这些脂质在调节大脑中的膜结构和细胞信号传导方面发挥着重要作用。小胶质细胞配备了多种受体，用于监测大脑的微环境，脂质筏（质膜中富含鞘脂和胆固醇的微区）在受体运输和信号级联等过程中发挥着重要作用。另一方面，细胞内脂质，包括线粒体和信号分子中的脂质，可以通过影响代谢途径来调节免疫反应。小胶质细胞介导的脂质和脂蛋白代谢在大脑中的作用及其对全身性和神经炎症性疾病的影响逐渐引起人们的关注。scRNA-seq研究的快速增长揭示了广泛的小胶质细胞表型，远远超出了经典的M1/M2类型。这些研究强调了与脂质和脂蛋白代谢相关的基因表达的变化及其与各种小胶质细胞表型的关系。此外，越来越多的遗传和生物学证据强调了脂质代谢在AD中的重要作用。一个多世纪前，阿洛伊斯·阿尔茨海默（AloisAlzheimer）在AD患者的大脑中描述了“脂质颗粒”，这引发了人们对脂质代谢紊乱在该疾病中潜在作用的早期猜测。自那以后，这些猜测得到了全基因组关联研究（GWAS）的证实，该研究确定了几个与脂质相关的基因，包括APOE、APOJ和ABCA7，是AD的重要风险因素。最近，包括scRNA-seq和单核RNA测序（snRNA-seq）在内的综合单细胞转录组分析，进一步明确了具有疾病特异性状态的小胶质细胞的转录特征。例如，Keren-Shaul等人在AD小鼠模型中发现了一种独特的小胶质细胞群体，称为疾病相关小胶质细胞（DAM）。DAM中上调的关键基因，如APOE、TREM2、LPL和CST7，参与脂质代谢和吞噬作用。这种转录谱表明，在AD的后期阶段，小胶质细胞可能会转向以脂质代谢作为清除Aβ的主要能量来源。然而，小鼠模型中DAM的研究结果可能无法完全反映人类AD中小胶质细胞状态的复杂性。Sun等人最近的snRNA-seq分析扩展了这一认知，揭示了人类AD大脑中的小胶质细胞转录状态比AD小鼠模型中观察到的DAM特征更加多样化。这些小胶质细胞亚状态在功能上各不相同，具有核糖体生物发生、炎症反应和脂质处理等特征。一种与胆固醇和脂质稳态相关的独特小胶质细胞状态，其特征在于PPARG、APOE、ABCA1和TREM2等基因，在AD中显著富集。这种小胶质细胞状态与淀粉样斑块、tau缠结、Braak分期和认知能力下降密切相关。此外，状态和阶段特异性差异分析表明，在疾病进展过程中，小胶质细胞的炎症反应先于脂质调节出现。这些发现强调了炎症与脂质代谢之间的紧密联系，突出了小胶质细胞在AD发病机制中的关键作用。Marschallinger等人在衰老的大脑中发现了一种新的小胶质细胞亚群，即脂质滴积累小胶质细胞（LDAM）。这些小胶质细胞表现出吞噬功能缺陷、活性氧（ROS）生成过多和促炎细胞因子分泌增加的特点。LDAM具有独特的转录组特征，使其与之前在衰老和神经退行性疾病中观察到的小胶质细胞状态（如DAM和神经退行性小胶质细胞（MGnD））区分开来。在5XFAD小鼠的淀粉样斑块附近以及人鼠嵌合AD模型中也发现了LDAM。在AD患者的海马组织中也观察到了类似的细胞，这表明LDAM可能在AD和其他神经退行性疾病的进展中发挥重要作用。这些发现凸显了小胶质细胞中的脂质失调可能对神经退行性变产生影响。脂质代谢包括脂质摄取、脂解、脂肪酸β氧化（FAO）、脂质生成和脂肪酸合成等过程，为小胶质细胞的激活提供了重要能量。小胶质细胞表达一系列与脂质代谢相关的基因，包括参与FAO的基因，这一过程对其代谢功能至关重要。在FAO过程中，脂肪酸（FAs）从脂滴（LDs）中释放出来，并被转运到线粒体中，在线粒体中为氧化磷酸化（OXPHOS）提供燃料，产生细胞活动所需的能量。在葡萄糖供应有限的情况下，这一途径尤为重要，巨噬细胞的研究证明了这一点，巨噬细胞与小胶质细胞在功能上有许多相似之处。在能量紧张的环境中，脂肪酸作为重要的替代能源，使小胶质细胞能够在中枢神经系统中维持其基本功能。FAO的变化会影响小胶质细胞的能量产生和表型，可能影响它们对AD病理的反应。脂蛋白脂肪酶（LPL）是一种与DAM相关的基因，也是已确定的AD风险因素，在小胶质细胞的脂质代谢中起着关键作用，调节脂质滴的积累和FAO。小胶质细胞中LPL的缺失会导致促炎脂质谱增加、脂质摄取受损和FAO减少，进而导致神经炎症和小胶质细胞功能障碍。在AD中，LPL功能受损会破坏脂质稳态，促进神经原纤维缠结和淀粉样斑块的积累。值得注意的是，在暴露于Aβ时，小胶质细胞会上调LPL的表达，从而增强对Aβ的吞噬作用。此外，在AD小鼠模型中，对关键糖酵解酶己糖激酶2（HK2）进行药理抑制会增加LPL的表达，进而调节脂质代谢，这与减少淀粉样蛋白负荷和改善认知功能有关。同样，ABCA7是另一个与晚发性AD（LOAD）风险相关的基因，参与脂质运输，对维持磷脂和胆固醇稳态至关重要。遗传学研究将ABCA7功能缺失变异与AD风险增加联系起来，但其潜在的具体机制仍不完全清楚。最近的证据表明，ABCA7参与了脂质代谢和神经炎症之间的相互作用。代谢组学网络分析确定，在急性炎症刺激后，甘油磷脂代谢、亚油酸代谢和α-亚麻酸代谢是受ABCA7单倍体不足影响的关键途径。同时，二十碳五烯酸、油酸和棕榈酸的水平增加，进一步支持了ABCA7在协调脂质代谢和免疫反应中的作用。此外，一项全代谢组关联研究（MWAS）发现ABCA7与外周血乳糖基神经酰胺（LacCers）水平之间存在联系，这表明它在鞘脂代谢中可能发挥作用。对ABCA7基因敲除小鼠的进一步分析显示，大脑中LacCer水平降低，而总体鞘脂、神经酰胺和己糖基神经酰胺增加，这表明ABCA7可能是将鞘脂正确加工成LacCer所必需的。这些发现表明，ABCA7缺乏会改变神经酰胺代谢，可能导致小胶质细胞脂质失衡和神经炎症。ABCA7缺陷的小胶质细胞对Aβ的吞噬清除能力降低，这与ABCA7缺陷小鼠大脑中Aβ积累增加的现象一致。此外，罕见的ABCA7p.A696S变异与5XFAD小鼠中淀粉样蛋白负担加重、斑块相关的神经突营养不良有关，同时伴有淀粉样蛋白诱导的小胶质细胞激活减少和大脑脂质谱改变，包括溶血磷脂酰乙醇胺（LysoPE）水平升高。对ABCA7-A696S敲入5XFAD小鼠的转录组分析进一步揭示了包括APOE、TREM2和AXL在内的DAM基因表达增加。这些发现表明，ABCA7功能障碍可能会破坏小胶质细胞的脂质代谢和免疫调节，从而通过损害Aβ清除和促进神经炎症来促进AD的发病机制。小胶质细胞在暴露于Aβ时会积累脂滴，在AD患者和小鼠模型中，尤其是在淀粉样斑块附近。这种脂质积累会损害小胶质细胞对Aβ的清除能力。脂质组学分析表明，在暴露于Aβ的小胶质细胞中，游离脂肪酸（FFAs）显著减少，三酰甘油（TAGs）增加，这是脂滴形成的关键代谢转变。这种脂质组成的变化是由DGAT2介导的，它将FFA转化为TAG。在AD患者大脑的小胶质细胞中发现DGAT2水平升高。抑制DGAT2已被证明可以改善小胶质细胞对Aβ的摄取，这表明这可能是减少AD中淀粉样蛋白负担的一种潜在治疗策略。Shippy等人最近对AD和神经炎症条件下小胶质细胞中与脂质代谢相关的基因表达变化进行了全面分析。他们对5XFAD小鼠的微阵列分析显示，与野生型小鼠相比，有许多与脂质代谢相关的差异表达基因（DEGs）。功能富集和网络分析确定了与这些DEGs相关的几个生物学过程和分子功能，包括胆固醇稳态（例如，HMGCR、ANGPTL3、APOE、INSIG1、LPL）、脂肪酸代谢/生物合成过程（例如，ANGPTL3、ACADS、ACACA、FABP3）和甘油三酯代谢（例如，HMGCR、ANGPTL3、APOC4、APOE、LPL）。此外，最近的研究表明，减少小胶质细胞中的脂滴积累可以恢复Aβ吞噬作用，并减少淀粉样斑块沉积，这突出了针对小胶质细胞脂质代谢的治疗在AD中的潜力。基于这些发现，最近的研究进一步阐明了将小胶质细胞脂质代谢与AD病理联系起来的分子机制，确定了这一过程中涉及的关键信号通路。值得注意的是，最近的两项研究强调了综合应激反应（ISR）和REV-ERBα信号通路在介导小胶质细胞脂质失调和功能障碍中的作用。在AD患者和小鼠模型中都观察到，小胶质细胞中的ISR激活会促进有毒脂质的分泌，并损害神经元的存活。这种反应会加剧突触丢失和tau病理，使ISR激活的小胶质细胞成为一种关键的神经退行性表型。同样，REV-ERBα在调节外周脂质代谢方面众所周知，它也调节中枢神经系统中小胶质细胞的脂质代谢和炎症反应。在tau蛋白病模型中，小胶质细胞中REV-ERBα的缺失会导致脂滴过度积累、tau清除受损和神经炎症加剧。这种效应在雄性小鼠中尤为明显，这突出了REV-ERBα在小胶质细胞脂质代谢和tau病理中可能存在的性别依赖性作用。总之，这些最新发现强调了特定信号通路如何介导脂质代谢失调与小胶质细胞功能障碍之间的联系，为AD的治疗干预提供了潜在途径。新出现的证据表明，除了脂质代谢在小胶质细胞功能障碍中的作用外，致病性tau蛋白还会直接破坏脂质代谢，进一步加剧神经退行性变。Olesova等人在表达人类截短tau蛋白的转基因大鼠模型（SHR-24）中，展示了tau病理不同阶段线粒体相关脂质代谢的显著改变。他们的分析显示，tau积累会破坏包括FAO、三羧酸（TCA）循环和肌酸代谢在内的代谢途径，导致线粒体功能障碍。体外研究进一步表明，截短的tau会增加小胶质细胞线粒体中脂滴的形成，减少ATP生成并加剧氧化应激。同样，在表达人类P301S突变tau的PS19小鼠中，富含脂滴的小胶质细胞表现出氧化应激升高和炎症表型，损害tau的清除并推动神经退行性变。这些发现突出了脂质失调和脂滴积累如何破坏线粒体功能和小胶质细胞活动，形成一个恶性循环，放大淀粉样蛋白和tau病理。此外，tau诱导的细胞膜流动性和脂质有序性的变化进一步破坏了小胶质细胞的功能。脂质组成的改变会显著影响受体表达和受体介导的信号通路，调节细胞极化和活动。在小胶质细胞中，tau已被证明会降低膜脂质有序性，使其向更液态的状态转变，这可能导致能量失衡和小胶质细胞反应受损。这些发现表明，tau病理可能会破坏小胶质细胞中的脂质代谢和能量稳态，从而可能促进神经退行性过程。Li等人最近的一项研究确定了tau蛋白病模型中小胶质细胞中脂滴过度积累的潜在机制。研究人员发现，tau蛋白病神经元会释放过量的不饱和脂质，然后被附近的小胶质细胞摄取，导致这些细胞中大量脂滴积累。值得注意的是，小胶质细胞中的脂滴积累似乎与tau病理的恶化有关。重要的是，小胶质细胞中脂滴积累的程度与海马神经元的损失相关，这表明在tau蛋白病中，脂质失调与神经退行性变之间可能存在关联。

　　氨基酸代谢

　　小胶质细胞在获取能量方面表现出显著的代谢灵活性。当葡萄糖供应有限时，它们能够有效地转变代谢方式，利用氨基酸作为替代燃料，这凸显了它们的生物能量适应性。除了在蛋白质合成中的作用外，氨基酸还可以通过各种途径进行分解代谢，产生ATP，在需要时提供替代能源。例如，在低血糖条件下，谷氨酰胺是小胶质细胞的一种关键生物能量底物。谷氨酰胺是大脑中含量最丰富的游离氨基酸，它在谷氨酰胺酶的作用下转化为谷氨酸，然后在谷氨酸脱氢酶的作用下进一步转化为α-酮戊二酸，从而能够进入三羧酸（TCA）循环，支持线粒体代谢以产生能量。然而，在小胶质细胞炎症激活过程中，谷氨酰胺代谢失衡可能会导致不良后果。谷氨酰胺代谢，尤其是通过谷氨酰胺酶（GLS）进行的代谢，似乎对小胶质细胞的激活和促炎反应起到调节作用。在激活的小胶质细胞和早期阿尔茨海默病（AD）小鼠脑组织中，已观察到谷氨酰胺酶C（GAC）这种谷氨酰胺分解代谢的限速酶异常升高。高等人的研究表明，小胶质细胞中GAC的上调会增强促外泌体的释放，这可能会加剧AD中的神经炎症。因此，谷氨酰胺利用的失调可能会导致慢性神经炎症以及小胶质细胞功能障碍，进而影响AD的发病机制。APOE4等位基因是众所周知的晚发性阿尔茨海默病（LOAD）最大的遗传风险因素。与表达APOE2或APOE3的小胶质细胞相比，表达APOE4的小胶质细胞表现出过度的免疫反应，并且清除Aβ的能力减弱。这些功能差异突出了APOE基因型在AD背景下对小胶质细胞行为的影响。值得注意的是，与年龄匹配的野生型对照组相比，APOE4基因敲入小鼠海马区的小胶质细胞中GLS活性显著增加。长期给予谷氨酰胺酶拮抗剂JHU-083，可改善APOE4基因敲入小鼠的认知能力，并抑制GLS活性的上升。总体而言，这些研究表明，虽然谷氨酰胺是小胶质细胞重要的代谢底物，但在促炎反应期间，其过量供应或代谢改变可能会导致神经炎症和神经毒性。除了谷氨酰胺，包括色氨酸和精氨酸在内的其他氨基酸在小胶质细胞的代谢和免疫反应中也起着关键作用。色氨酸是神经活性化合物的前体，会影响小胶质细胞的功能，产生神经毒性或神经保护作用。大多数色氨酸通过犬尿氨酸途径进行代谢，而这条代谢途径的改变与多种人类疾病相关，包括精神疾病、自身免疫性疾病、神经退行性疾病以及AD。犬尿氨酸途径的限速酶吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）在AD大脑中上调，它会促进色氨酸转化为喹啉酸（QA）。在暴露于Aβ的小胶质细胞中，这条途径尤为活跃，导致QA生成增加。AD中IDO水平升高与神经原纤维缠结和Aβ斑块有关，这表明色氨酸代谢在AD病理过程中可能发挥着一定作用。此外，QA作为色氨酸降解的关键代谢产物，在包括AD在内的各种炎症性脑部疾病中都与神经毒性有关。在神经炎症期间，小胶质细胞的激活会促使犬尿氨酸代谢向增加QA生成的方向转变。QA由小胶质细胞分泌，作为一种N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体激动剂，会诱导神经毒性。此外，研究表明，用QA处理会诱导神经元中的tau蛋白磷酸化。精氨酸通过两条相互竞争的途径进行代谢：一条是通过一氧化氮合酶（iNOS）生成一氧化氮（NO）和瓜氨酸，另一条是通过精氨酸酶产生尿素和鸟氨酸。iNOS是促炎性M1型小胶质细胞表型的标志物，而精氨酸酶-1与抗炎性M2型小胶质细胞表型相关。通过iNOS合成的NO会抑制线粒体电子传递链的复合体IV，破坏线粒体功能，并使小胶质细胞的代谢向糖酵解转变。在小胶质细胞暴露于Aβ时，iNOS表达上调，其所产生的NO已被证明具有神经毒性。独立研究也报道，暴露于NO的神经元中tau蛋白磷酸化增加，这表明通过iNOS介导的精氨酸代谢产生的NO，会通过驱动炎症反应，并可能影响神经元中的tau蛋白磷酸化，从而促进AD的进展。相反，M2型小胶质细胞表达精氨酸酶-1，它可以催化精氨酸转化为多胺前体，促进抗炎过程。在APP-PS1小鼠的海马区，含有更多Aβ的精氨酸酶-1阳性小胶质细胞数量上调，并且参与了Aβ的清除过程。总之，氨基酸代谢在体内和体外环境中，对调节小胶质细胞的功能和表型转变都起着关键作用。在关键代谢途径中，由IDO介导的色氨酸通过犬尿氨酸途径的代谢，以及通过iNOS和精氨酸酶-1进行的精氨酸代谢，是小胶质细胞激活与AD病理之间的重要联系。然而，这些代谢重编程事件与神经炎症以及Aβ/tau病理之间的精确分子机制仍未完全明确。此外，尽管对谷氨酰胺代谢的研究已经较为广泛，但色氨酸和精氨酸等其他氨基酸的作用仍相对未被充分探索，这凸显了进一步研究以全面阐明它们对AD发病机制贡献的必要性。

　　阿尔茨海默病小胶质细胞免疫代谢的分子介质

　　TREM2

　　TREM2是一种主要在中枢神经系统（CNS）的小胶质细胞上表达的膜蛋白，在小胶质细胞的多种功能中发挥着关键作用，这些功能包括增殖、分化、吞噬作用、代谢、存活、脂质处理和炎症反应。鉴于其在小胶质细胞功能和免疫稳态中的重要作用，TREM2的功能丧失型基因变异与患阿尔茨海默病（AD）的风险增加密切相关。最近的研究强调，在疾病相关小胶质细胞（DAM）中上调的TREM2，有助于小胶质细胞向DAM表型转变，同时调节代谢以支持小胶质细胞的激活和Aβ清除。使用基因敲除模型的研究表明，TREM2激活了一个涉及糖酵解、磷酸戊糖途径（PPP）和三羧酸（TCA）循环的代谢程序，以支持吞噬作用。葡萄糖摄取是这一代谢途径的关键能量来源，它依赖于TREM2，并随小胶质细胞的激活状态而变化。小胶质细胞根据其TREM2表达水平呈现出不同的转录组和代谢谱，在淀粉样斑块附近，这些差异更为明显。5XFAD小鼠的小胶质细胞中TREM2缺乏会导致葡萄糖转运蛋白和糖酵解酶的下调。这种由TREM2缺乏引起的能量不足会激活腺苷一磷酸激活蛋白激酶（AMPK），并损害哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号传导，导致线粒体损伤和自噬增加。这些与自噬相关的变化与淀粉样病变患者和AD样脑类器官模型的多组学分析结果一致，这表明自噬相关途径的改变可能是AD发病机制的关键因素，因为自噬相关途径是细胞代谢的核心调节因子。与TREM2缺陷的小胶质细胞类似，表达TREM2R47H变异体的小胶质细胞也表现出代谢受损，包括线粒体氧化磷酸化减少和无法进行糖酵解重编程。这些代谢缺陷影响了能量产生、吞噬作用以及对炎症的适应性反应，损害了它们清除Aβ42的能力，进一步凸显了TREM2在维持小胶质细胞代谢健康方面的关键作用。同样，在携带R47H变异体的AD患者大脑中也发现了小胶质细胞代谢途径的改变。Piers等人发现，TREM2变异体中观察到的小胶质细胞代谢调节和相关功能缺陷是由PPARγ/p38丝裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）信号通路的失调引起的。他们表明，通过激活这些通路，可以改善小胶质细胞的代谢缺陷，从而恢复Aβ的吞噬作用。TREM2在调节小胶质细胞胆固醇代谢方面也起着至关重要的作用，尤其是在慢性吞噬挑战期间。在缺乏TREM2的小胶质细胞中，参与脂质代谢的基因调控发生紊乱，导致胆固醇酯（CE）积累以及大脑内胆固醇运输受损。这表明TREM2是维持小胶质细胞最佳脂质稳态的重要组成部分。敲低TREM2会导致脂质合成增加，胆固醇清除和脂质水解减少，进一步影响小胶质细胞的表型。TREM2在调节小胶质细胞胆固醇运输和代谢中的关键作用，在很大程度上通过基因敲除研究得以确定，最近的研究进一步证实了这一点，该研究表明TREM2表达与游离胆固醇水平呈负相关。与低表达TREM2的小胶质细胞相比，高表达TREM2的小胶质细胞的游离胆固醇和棕榈酰肉碱水平显著降低，这表明高表达TREM2的小胶质细胞具有较高的脂质分解代谢和胆固醇外流能力。总体而言，小胶质细胞中TREM2表达的升高与增强的能量和代谢能力以及更好的胆固醇管理相关。这表明TREM2通过代谢调节在优化小胶质细胞功能方面起着关键作用。

　　APOE

　　鉴于TREM2是小胶质细胞脂质代谢的关键调节因子，APOE作为另一个在脂质处理中起重要作用的蛋白，也显著影响着小胶质细胞的免疫代谢。在阿尔茨海默病（AD）患者以及AD小鼠大脑中，都能观察到小胶质细胞APOE上调这一显著特征。一项全面的多组学研究表明，APOE4会显著改变小胶质细胞的代谢和免疫反应。从APOE4基因敲入小鼠中分离出的APOE4小胶质细胞，与APOE3小胶质细胞相比，有氧糖酵解增加，HIF-1α表达升高，三羧酸（TCA）循环受到干扰。这些小胶质细胞的APOE表达增加，参与葡萄糖代谢、脂质处理和促炎细胞因子相关的基因也会上调。这些发现与另一项研究部分一致，该研究报道APOE4会显著损害人类诱导多能干细胞（iPSC）来源的小胶质细胞的代谢功能，抑制糖酵解和氧化磷酸化（OXPHOS），进而阻碍其吞噬作用、迁移能力和整体代谢活动，同时加剧细胞因子的分泌。此外，与APOE35XFAD小鼠相比，APOE45XFAD小鼠的大脑皮层和海马体中，与疾病相关小胶质细胞（DAM）/神经退行性小胶质细胞（MGnD）特征相关的基因更为丰富，这表明在淀粉样病变的影响下，小胶质细胞的转录组发生了变化。除了对葡萄糖代谢的影响，APOE4还会破坏小胶质细胞的脂质稳态，导致脂滴积累和脂质处理受损，在淀粉样病变的背景下这种情况更为明显。在小胶质细胞中删除APOE4基因，可以恢复慢性神经退行性变时的MGnD反应，并通过减轻tau蛋白和淀粉样蛋白病变来促进神经保护。除了DAM/MGnD小胶质细胞，最近的一项研究发现了一种新的小胶质细胞群体，称为终末炎症小胶质细胞（TIM）。TIM的特征是表达炎症信号和应激标记物，其数量会随着年龄增长和APOE4的存在而增加，这类细胞表现出细胞能量代谢降低（包括柠檬酸循环、糖酵解和糖代谢途径受损）、具有活性氧（ROS）解毒特征以及氨基酸代谢改变。在人类AD大脑中也发现了类似的细胞群体。TIM在接受阿杜卡那单抗（aducanumab）治疗时，Aβ清除能力受损，细胞间通讯也发生改变，这表明它可能会增加AD的发病风险并推动疾病进展，在APOE4携带者和老年人中尤为明显，因此它可能成为一个潜在的治疗靶点。APOE作为大脑中的主要脂质转运蛋白，对脂质和胆固醇代谢具有亚型特异性影响。研究发现，表达APOE4的人类诱导多能干细胞来源的小胶质细胞含有更多的脂滴，这进一步证实了APOE4会影响小胶质细胞的脂质代谢，并可能对AD的发病机制产生影响。在Haney等人最近的研究中，对AD脑组织进行单细胞核RNA测序（snRNA-seq）分析后发现，有一群富含脂滴的小胶质细胞，其特征是ACSL1（一种参与脂滴形成的酶）表达较高。这种ACSL1阳性的脂滴积累小胶质细胞（LDAM）群体在APOE4/4基因型的患者中最为丰富。在iPSC来源的小胶质细胞中，Aβ会以APOE依赖的方式上调ACSL1的表达，导致甘油三酯合成和脂滴积累。值得注意的是，这些富含脂滴的小胶质细胞分泌的因子，会以APOE依赖的方式导致tau蛋白磷酸化和神经毒性。最近，通过人类小胶质细胞异种移植模型，研究了APOE亚型依赖的小胶质细胞变化对AD发病机制的影响。在这项研究中，利用染色质可及性测序（ATAC-seq）和RNA测序，从表观基因组和转录组的角度区分了不同APOE亚型对AD中小胶质细胞的影响。研究发现，根据APOE亚型的不同，小胶质细胞在转录组和表观基因组上存在显著差异。APOE4可能通过上调与脂质积累相关的基因，以及损害小胶质细胞的增殖、迁移和免疫反应，从而增加AD的发病风险。

　　TREM2-APOE相互作用

　　TREM2和APOE在阿尔茨海默病的发病机制中至关重要，因为它们在脂质代谢、小胶质细胞激活和Aβ清除中相互关联。TREM2通过识别脂质配体促进吞噬作用，而APOE运输脂质和胆固醇，并与参与脂蛋白代谢的小胶质细胞受体相互作用。TREM2和APOE协同调节小胶质细胞对Aβ病理的反应，TREM2促进吞噬作用，APOE促进脂质处理。这种激活通过促进小胶质细胞的代谢和炎症重编程驱动MGnD转变，这一过程伴随着TGF-β1的抑制。转录组分析表明，TREM2-APOE信号促进MGnD样小胶质细胞的形成，同时下调稳态基因，如P2ry12、Tmem119和Tgfbr1，这表明TGF-β1的抑制可能是MGnD激活所必需的，但其完全缺失可能会损害小胶质细胞的稳态和认知功能。最近的研究结果强调，APOE4会破坏这种平衡，导致小胶质细胞中脂质滴过度积累，尤其是在APP-PS1:APOE4基因敲入模型中。这种代谢失调与TREM2缺陷的小胶质细胞类似，在TREM2缺陷的小胶质细胞中，脂质代谢紊乱和TGF-β1信号传导共同促进了促炎状态。TREM2缺陷会破坏胆固醇稳态，导致胆固醇酯积累和脂质滴形成，使小胶质细胞向促炎表型转变。值得注意的是，阻断APOE-TGF-β1信号可以恢复MGnD样表型，并增强阿尔茨海默病模型中的Aβ清除能力，这突出了TGF-β1在小胶质细胞功能中的双重作用——在生理条件下维持稳态，但在阿尔茨海默病病理中可能会阻碍MGnD激活和Aβ清除，从而强调了它与TREM2-APOE轴的复杂相互作用。由于在调节脂质代谢和免疫功能方面的关键作用，TREM2是APOE的关键受体，它整合代谢和炎症反应，以维持阿尔茨海默病病理中小胶质细胞的功能。这种相互作用对于协调小胶质细胞对Aβ病理的反应至关重要，进一步强调了它在阿尔茨海默病进展中的核心作用。事实上，对5XFAD小鼠的转录组研究发现，TREM2和APOE是在积极参与淀粉样蛋白吞噬的小胶质细胞中上调最为显著的两个基因，这突出了它们在阿尔茨海默病病理中小胶质细胞激活和功能方面的重要性。重要的是，TREM2和APOE对于形成围绕斑块的小胶质细胞屏障至关重要，这是一种限制淀粉样蛋白扩散和相关毒性的结构反应。在任一基因缺失的情况下，这种围绕Aβ斑块的保护性小胶质细胞聚集会显著受损，这突出了它们在调节斑块相关小胶质细胞活动中的协同作用。与表达APOE3的小胶质细胞相比，表达APOE4的小胶质细胞对Aβ的反应能力降低。在TREM2缺失的情况下，这种缺陷会进一步加剧，导致Aβ吞噬能力显著下降。在阿尔茨海默病中，TREM2-APOE轴在小胶质细胞激活和Aβ清除中起着关键作用，这一功能也延伸到其他神经退行性疾病中，在这些疾病中，小胶质细胞反应受损会促进病理发展。最近的一项研究揭示，Aβ斑块周围营养缺乏的神经元产生的外化磷脂酰丝氨酸（ePtdSer）是小胶质细胞中TREM2依赖性Aβ吞噬的驱动力。与表达APOE3的小胶质细胞相比，表达APOE4的小胶质细胞通过ePtdSer进行的TREM2依赖性Aβ吞噬减少。虽然TREM2-APOE相互作用在Aβ病理中的作用相对明确，但它们对tau病理的贡献仍不太清楚，这反映了阿尔茨海默病进展的复杂性。最近的证据表明，APOE4是tau相关病理功能障碍的主要驱动因素。TREM2缺陷对tau病理的影响取决于APOE异构体，这揭示了在阿尔茨海默病中这两个因素之间更为微妙的相互作用。在表达小鼠APOE的TREM2缺陷P301Stau病小鼠中，神经炎症减少，脑萎缩减轻，这表明TREM2缺陷具有神经保护作用。然而，在表达人类APOE4的P301S小鼠中，TREM2缺陷会加剧tau病理和神经退行性变，尽管TREM2依赖性小胶质细胞增生减少。值得注意的是，人类APOE4会促进小胶质细胞溶酶体中异常脂质积累，且独立于TREM2，这进一步强化了它在驱动tau相关病理中的核心作用。这些发现突出了TREM2和APOE之间的相互作用不仅仅是配体结合，还积极塑造了小胶质细胞对神经退行性变的反应。鉴于对TREM2调节的治疗兴趣，对APOE-TREM2相互作用的异构体特异性研究对于优化治疗策略至关重要。此外，研究这些机制在淀粉样蛋白和tau病理中的相互作用对于开发全面有效的治疗方法至关重要。APOE-TREM2相互作用受APOE异构体和脂化状态的调节，这反过来可能会影响阿尔茨海默病病理中小胶质细胞的功能。APOE异构体的脂化程度不同，APOE2的脂化水平最高，APOE4最低。TREM2优先结合非脂化的APOE，并且APOE4通常比APOE2具有更高的结合亲和力，这可能是由于其较低的脂化水平。APOE异构体之间脂化程度的差异不仅影响TREM2的相互作用，还影响小胶质细胞的关键功能，如Aβ清除、脂质稳态和炎症反应。Guo等人最近的一项研究报告称，脂化的APOE2与低密度脂蛋白受体（LDLR）的结合减少，这似乎是阿尔茨海默病中的一种保护机制，通过限制过量有毒脂质的摄取，防止小胶质细胞过度激活。这些发现表明，APOE脂化可能在调节与各种APOE受体的相互作用中起着关键作用，这可能与阿尔茨海默病病理的进展密切相关。磷脂组成也因APOE异构体而异，这导致了脂化的差异以及小胶质细胞对Aβ反应的不同。与APOE4相比，APOE3脂蛋白增强了小胶质细胞的迁移能力，促进了Aβ的摄取，并诱导了更强的激活反应，在TREM2缺失的情况下，这些效应更为明显。这些发现表明，磷脂组成的异构体特异性差异导致了APOE脂化的差异，进而可能影响Aβ病理中的APOE-TREM2相互作用和小胶质细胞功能。脂化的APOE在Aβ代谢中起着至关重要的作用，它与Aβ形成复合物，促进小胶质细胞对Aβ的快速清除，并降低Aβ的毒性。然而，脂化不良的APOE4与Aβ的结合亲和力较低，导致清除速度较慢、Aβ毒性增加和炎症加剧。此外，TREM2的R47H变异体不仅与APOE的结合亲和力降低，还会破坏下游小胶质细胞信号通路，损害Aβ清除能力并加剧神经炎症。Aβ与APOE的脂质结合和受体结合结构域都有相互作用，这进一步使APOE-TREM2相互作用及其对小胶质细胞功能的影响变得复杂。鉴于这些复杂性，全面了解APOE与其各种受体（包括但不限于TREM2）之间的相互作用对于阐明阿尔茨海默病中小胶质细胞功能障碍的机制至关重要。特别是，研究应集中在APOE异构体差异、脂化状态和磷脂组成如何影响这些受体相互作用和下游信号通路。获得这些见解可能有助于开发针对性的治疗策略，有效地解决阿尔茨海默病中的Aβ和tau病理问题。

　　缺氧诱导因子

　　代谢可塑性是指细胞根据不断变化的环境条件或内部需求调整其代谢过程的能力。研究最广泛的代谢重编程驱动因素是营养物质可用性和氧气水平的变化。缺氧发生在细胞（尤其是在炎症期间）经历氧气消耗增加时。它是糖酵解的公认驱动因素，因为缺氧会限制氧化磷酸化的效率。缺氧诱导因子1（HIF1）是一种异二聚体转录因子，由HIF-1α和HIF-1β组成，在细胞对低氧条件（即缺氧）的反应中起着关键作用。在缺氧条件下，HIF-1通过上调己糖激酶和磷酸果糖激酶来增强无氧糖酵解，并通过增加GLUT1的表达来增强葡萄糖摄取，从而促进持续的ATP产生。HIF-1α的稳定不仅发生在缺氧条件下，在正常氧条件下，通过促炎细胞因子（如TNF-α和IL-1β）、三羧酸循环的代谢中间产物（如琥珀酸和富马酸）以及NO也可以使其稳定。这些因素抑制脯氨酰羟化酶（PHD）的活性，防止HIF-1α降解。在巨噬细胞中观察到的这些正常氧调节机制，也可能影响小胶质细胞的代谢。缺氧和炎症密切相关，HIF-1作为糖酵解重编程的关键开关，也是免疫和炎症的重要转录调节因子。Baik等人证明，暴露于Aβ的原代小胶质细胞通过mTOR-HIF-1α途径诱导从氧化磷酸化到糖酵解的代谢重编程，导致急性炎症状态。然而，长期暴露于Aβ会导致代谢缺陷和mTOR-HIF-1α途径下调，损害小胶质细胞的功能并降低其吞噬能力。在5XFAD小鼠中，通过IFN-γ治疗恢复这一途径可以重新激活小胶质细胞的免疫反应并增强吞噬功能，这表明代谢调节可能是阿尔茨海默病的一种潜在治疗方法。相反，Yang等人提出了一种截然不同的策略，同样针对该通路但采用相反的方法。他们开发了一种免疫代谢重编程纳米调节剂（GAFNPs），可抑制mTOR-HIF-1α通路，使小胶质细胞代谢从糖酵解转变为氧化磷酸化，并促进M2抗炎表型。这种抑制作用伴随着GLUT1的抑制，减少了葡萄糖摄取，进一步限制了糖酵解活性。通过抑制过度的炎症反应，该策略改善了APP-PS1小鼠的认知能力，并减少了Aβ的积累。最近的一项研究引入了一种基于肽-药物偶联物（PDCs）的纳米平台，旨在通过恢复mTOR-HIF-1α通路来增强小胶质细胞的功能，尤其是在AD病理的后期阶段。值得注意的是，该研究使用了与Yang等人相同的APP-PS1模型，但采取了与Baik等人相似的策略，即上调HIF-1α。研究人员发现，mTOR-HIF-1α通路的激活状态高度依赖于疾病进展。在APP-PS1小鼠中，HIF-1α和p-mTOR在7个月大时显著升高，这与Yang等人旨在抑制该通路的干预时间点一致。然而，到9个月大时，HIF-1α和mTOR活性急剧下降，表明出现了类似于Baik等人所描述的慢性期免疫抑制状态。在这种情况下，PDCs治疗成功恢复了mTOR-HIF-1α信号传导，改善了晚期AD小鼠的小胶质细胞功能并起到了神经保护作用。这些发现进一步证实，疾病进展和小胶质细胞代谢状态可能因动物模型和实验时间点的不同而有所差异。Baik等人和Yang等人提出的相反策略可能并非相互排斥，而是取决于干预时AD病理所处的阶段。因此，靶向HIF-1α-mTOR通路的治疗效果可能取决于精确的时间选择，以实现疗效最大化，这突出了了解AD不同疾病阶段小胶质细胞代谢转变对于开发有效免疫代谢干预措施的重要性。在5XFAD小鼠中，小胶质细胞根据是否含有Aβ表现出不同的转录谱。含有Aβ的小胶质细胞具有一种独特的转录谱，其特征是活跃的HIF-1α调控子。值得注意的是，具有这种转录特征的小胶质细胞在AD患者的尸检大脑中也有所增加。这种HIF-1α的上调可能有助于支持在AD中应对Aβ斑块诱导的病理环境所需的增强代谢和吞噬活动。在APP-PS1小鼠的Aβ相关小胶质细胞中也观察到了类似的发现，其中HIF-1通路的激活和线粒体相关基因的转录被注意到，同时伴随着线粒体延长，这是在低营养和低氧条件下支持有氧呼吸的一种适应性反应。然而，持续的HIF-1激活或长期缺氧会诱导小胶质细胞进入静止状态，降低它们对Aβ的反应性。这种低反应状态会减少小胶质细胞在Aβ斑块周围的聚集，最终加剧Aβ病理。此外，补体C3a受体（C3aR）信号通路也参与了小胶质细胞的代谢调节，部分是通过影响HIF-1α的活性。在模拟缺氧的条件下，C3aR缺陷的小胶质细胞表现出HIF-1α水平降低，同时其促进糖酵解的靶基因（包括PDK1、PFKL和PFK2）也下调。值得注意的是，这些小胶质细胞对缺氧模拟物诱导的代谢变化和脂质滴积累具有抗性。与这些发现一致，APP-KI小鼠的Aβ斑块周围C3aR表达升高，其中高C3aR表达的小胶质细胞表现出代谢受损，其特征为HIF-1α信号增强和脂质代谢紊乱，最终影响它们对Aβ病理的反应。然而，在这些小鼠中敲除C3aR可恢复脂质谱，减少脂质滴积累，并增强小胶质细胞的吞噬能力。这些变化伴随着Aβ负担的减轻和认知功能的适度改善。这表明C3aR/HIF-1α轴在调节小胶质细胞的代谢适应方面起着关键作用，可能是AD的一个潜在治疗靶点。进一步将HIF-1α与小胶质细胞代谢联系起来的证据来自于涉及关键AD风险基因（如TREM2和APOE4）对其调节的研究。在AD小鼠模型中，TREM2缺陷导致小胶质细胞发生显著的代谢改变，包括线粒体质量减少和HIF-1α表达下调。这表明TREM2通过调节HIF-1α介导的糖酵解途径，在维持小胶质细胞代谢适应性方面起着至关重要的作用。相反，APOE4通过增加HIF-1α的激活，促进小胶质细胞的糖酵解表型，尤其是在衰老过程中。衰老的APOE4小胶质细胞表现出有氧糖酵解增加、糖酵解代谢物积累以及出现类似DAM的小胶质细胞亚群。这种HIF-1α高表达、类似DAM的表型与胆固醇代谢紊乱有关，进一步突出了APOE4、小胶质细胞代谢状态和AD病理之间的相互作用。这些发现强调了HIF-1α在阿尔茨海默病（AD）病理过程中复杂且依赖于具体情境的作用。HIF-1α调节的效果可能取决于小胶质细胞的激活状态、疾病进展程度以及细胞代谢情况，因此在将其作为治疗靶点时，需要采取细致入微的策略。

　　AMPK

　　腺苷一磷酸激活蛋白激酶（AMPK）是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，作为能量传感器和主要调节因子，在维持细胞能量稳态方面发挥着关键作用。除了作为能量传感器外，AMPK还协调多个代谢途径，包括葡萄糖代谢、脂质代谢和蛋白质合成，以便在能量应激条件下使细胞功能适应环境变化。当细胞内腺嘌呤核苷酸（AMP与ATP的比例和/或ADP与ATP的比例）升高时，AMPK会发生经典激活。激活后，AMPK在代谢应激期间通过同时抑制消耗ATP的生物合成途径和激活产生ATP的分解代谢途径来恢复ATP水平。此外，AMPK会磷酸化多种转录因子，如FOXO3、CREB和p300，这些转录因子在生物合成途径和代谢调节中发挥着至关重要的作用。通过这些机制，AMPK能够快速恢复能量平衡，并在长期能量不足的情况下对细胞代谢进行转录调节。自噬通过降解和循环利用细胞成分，使细胞能够适应代谢应激，在维持小胶质细胞的稳态方面起着至关重要的作用。AMPK的激活通过抑制mTOR来促进自噬，mTOR是细胞生长的关键调节因子，在营养丰富的条件下会抑制自噬。这种AMPK-mTOR的平衡在小胶质细胞的功能中尤为关键，因为它调节着炎症反应和小胶质细胞的极化。在诸如阿尔茨海默病（AD）等神经退行性疾病中，持续的代谢应激和炎症会损害自噬通量，导致功能异常的蛋白质和细胞器积累。通过调节分解代谢和合成代谢过程，AMPK信号传导有助于维持细胞的适应性和内稳态，可能会影响Aβ的清除和神经炎症的动态变化。由于AMPK的激活具有抗炎作用，免疫刺激引起的代谢变化可能会抑制AMPK的功能，从而导致促炎细胞因子分泌和炎性小体激活等免疫反应。随着AD进入晚期，慢性低度炎症持续存在，加剧了神经毒性。Aβ驱动的神经炎症部分是通过NLRP3炎性小体介导的，在AMPK受到抑制和Syk信号通路激活后，小胶质细胞中的NLRP3炎性小体被激活。研究表明，AMPK失活会导致代谢失调、线粒体碎片化和活性氧生成，从而促进NLRP3炎性小体的激活。作为细胞代谢的核心调节因子，AMPK影响多个代谢途径，包括三羧酸（TCA）循环、脂肪酸氧化（FAO）、胆固醇稳态和糖酵解，以维持能量平衡。由于这些代谢过程也参与了NLRP3炎性小体的激活，AMPK功能障碍可能会通过破坏代谢稳态，进一步加剧AD中的神经炎症反应。在这种情况下，具有直接抗炎功能并能增强AMPK活性的非甾体抗炎药（NSAIDs）或二甲双胍，可能作为潜在的辅助治疗手段来调节小胶质细胞的免疫代谢。INPP5D是一种通过全基因组关联研究（GWAS）确定的小胶质细胞基因，被认为是晚发性AD的风险因素。它与自噬和NLRP3炎性小体的激活有关，而这两者都与AMPK信号传导和代谢调节密切相关。虽然INPP5D在与淀粉样斑块相关的小胶质细胞中表达升高，但其功能似乎依赖于具体环境，可能在保护和病理过程中都发挥作用。最近的一项研究报告称，INPP5D表达降低导致的功能下降与自噬通量的破坏和NLRP3炎性小体的激活增加有关。然而，INPP5D可以调节参与小胶质细胞激活和功能的多种受体的下游活性，并且AMPK信号传导也会影响受INPP5D影响的细胞内途径，因此需要进一步研究来明确其在AD发病机制中的作用。AMPK在调节细胞代谢中起着核心作用，影响着包括葡萄糖代谢、脂质稳态、线粒体功能、能量产生和利用以及蛋白质合成在内的多个途径。通过这些代谢网络，AMPK调节细胞应激反应，协调自噬、线粒体自噬和溶酶体功能，同时也塑造了如NLRP3炎性小体激活等炎症途径。鉴于其整合代谢和免疫信号的能力，AMPK是将能量稳态与AD发病机制中的神经炎症调节联系起来的关键节点。AMPK在调节小胶质细胞炎症反应中的多方面作用，为理解其功能以及对AD发病机制的影响提供了思路。作为一种核心代谢调节因子，AMPK影响着包括自噬、线粒体稳态和免疫反应在内的多种过程，使其成为治疗干预的一个有吸引力的靶点。然而，AMPK处于一个复杂的信号网络中，涉及到如TREM2等晚发性AD（LOAD）风险基因和其他代谢调节因子，这意味着对其进行调节可能会因细胞环境、疾病阶段和小胶质细胞激活状态的不同而产生不同的效果。直接靶向AMPK可能会导致意想不到的后果，这凸显了仔细考虑调节上游调节因子或下游途径（如自噬和NLRP3炎性小体激活）是否能为AD提供更可行的治疗策略的必要性。

　　己糖激酶

　　己糖激酶（HKs）是葡萄糖代谢起始阶段的限速酶，它催化葡萄糖磷酸化生成6-磷酸葡萄糖（G-6-P），从而启动糖酵解的第一步关键反应。最近对组织驻留巨噬细胞（包括小胶质细胞）的研究强调了己糖激酶在糖酵解中的关键作用，以及它对线粒体功能的影响。线粒体功能受炎症激活动态调节，在免疫反应中发挥关键作用。哺乳动物表达五种己糖激酶（HK）同工型，其中四种主要同工型为HK1、HK2、HK3和HK4（也称为葡萄糖激酶），还有一种额外的同工型HKDC1。在这些同工型中，HK1、HK2和HK4定位于线粒体外膜（OMM），在那里它们与电压依赖性阴离子通道（VDACs）相互作用，促进依赖ATP的葡萄糖磷酸化。在大脑中，HK1、HK2和HK3均有表达，值得注意的是，阿尔茨海默病（AD）患者的HK2水平显著升高。对多种脑细胞类型进行的RNA测序分析，结合原位杂交和免疫印迹技术表明，与其他脑细胞相比，HK2在小鼠和人类大脑的小胶质细胞中选择性富集。此外，在免疫激活或处于疾病状态的小胶质细胞中，HK2的表达明显升高。令人惊讶的是，与预期中消耗能量代谢起始酶HK2会抑制代谢的观点相反，HK2缺失反而增加了小胶质细胞的能量需求并增强了吞噬活性。这些发现表明，小胶质细胞中HK2的过表达并不能有效满足吞噬作用的能量需求。在慢性疾病如AD的情况下，通过基因或药物手段消耗HK2会使小胶质细胞的代谢从依赖葡萄糖代谢转变为利用脂质。这种代谢适应增强了ATP的产生，从而延缓了小鼠模型中AD症状的出现。除了在糖酵解中的作用外，HK2还具有非代谢功能，参与小胶质细胞的炎症反应。它对疾病进展的影响似乎与基因剂量有关，因为完全敲除HK2会加剧炎症和线粒体功能障碍，而部分减少（单倍体不足）则可减轻AD模型小鼠的发病进程。这些发现表明，HK2的代谢和非代谢功能之间的平衡受到生理和病理刺激的严格调控。进一步研究HK2的多方面作用，对于理解小胶质细胞中代谢和炎症过程的相互调节，以及它们在AD发病机制和进展中的作用至关重要。

　　结论与展望

　　近年来，单细胞基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学和表观基因组学等多组学技术取得了显著进展，揭示了小胶质细胞在生理和病理条件下具有惊人的异质性。这种多样性反映了小胶质细胞的动态特性，它们在衰老和神经退行性变过程中不断适应遗传和环境因素的影响。尽管这种复杂性给药物研发带来了挑战，但也为阿尔茨海默病（AD）的治疗干预提供了新的契机。鉴于代谢调节在小胶质细胞功能中的关键作用，靶向代谢途径已成为AD治疗的一种有前景的策略。然而，小胶质细胞转录状态、代谢适应和功能之间的复杂相互作用，需要更精细的治疗策略。已鉴定出的不同小胶质细胞亚群各自具有独特的代谢特征和功能状态，这凸显了全面且结合具体情况理解AD中小胶质细胞行为的必要性。尽管取得了这些进展，但方法学上的局限，如对小胶质细胞状态的不完全捕捉以及病理评估中空间分辨率不足等问题，仍阻碍着研究的进一步发展。最近的一项研究提供了AD患者和健康个体多个脑区详细的基因表达图谱。该研究识别出AD中细胞类型和区域特异性的基因改变，揭示了与多种病理因素相关的转录组差异。这些发现强调了小胶质细胞代谢网络的复杂性，并表明在开发靶向治疗策略时，必须考虑遗传易感性、环境影响和共病情况。越来越多的证据表明，AD病理与小胶质细胞代谢功能障碍之间存在双向关系。Aβ和tau聚集体驱动代谢重编程，损害小胶质细胞的免疫功能。反之，先前存在的代谢紊乱可能使小胶质细胞易于进入功能失调状态，进一步加剧AD的进展。这种相互作用在散发性和家族性AD中可能有所不同，家族性AD主要由早期Aβ积累驱动，而散发性AD似乎更受全身代谢功能障碍和神经炎症的影响。此外，肥胖和2型糖尿病等代谢性疾病与AD风险增加密切相关，它们相关的代谢激素可能会影响大脑免疫和小胶质细胞功能。患有这些代谢疾病的个体，其小胶质细胞对Aβ等病理刺激的耐受性可能降低，从而削弱了有效应对的能力。这种适应性降低可能导致免疫反应缺陷和Aβ清除受损，最终加速AD的进展。展望未来，研究工作应致力于明确代谢途径与小胶质细胞功能障碍之间的机制联系，并寻找能够恢复小胶质细胞内稳态的新型治疗靶点。更深入地理解全身代谢状态如何影响小胶质细胞功能，对于设计有效的AD治疗方案至关重要。此外，将这些研究结果整合到疾病进展的时空框架中，对于开发精准靶向治疗至关重要。攻克这些难题可能为基于代谢的治疗干预开辟道路，为AD治疗带来变革性的方法。