长期以来，神经元被认为是大脑信息处理的主角，而星形胶质细胞常被视为“配角”——为神经元提供支持和营养。然而，最新发表于Science的三项独立研究挑战了这一传统观念，揭示了星形胶质细胞在神经环路调控中的重要作用。Guttenplan等人使用果蝇幼虫和哺乳动物星形胶质细胞培养模型发现，当暴露于NE的同源物——章鱼胺（tyramine）时，星形胶质细胞会突然对多种通常无反应的神经递质产生强烈响应。在斑马鱼中，Chen等人发现，NE通过激活星形胶质细胞上的NE受体、诱导其释放ATP、ATP在胞外被代谢为腺苷，并进一步激活神经元腺苷受体，从而调节幼鱼的行为。最后，Lefton等人证明，在小鼠中，NE通过一个涉及星形胶质细胞肾上腺素能受体的信号通路来调节突触功能。这三项研究共同提出了一个新的神经网络功能模型：神经元信号传递和网络功能可以通过星形胶质细胞内的计算过程进行调控。
斑马鱼研究
在神经科学的传统视角中，神经元一直被视为调控行为的主角。但近年来的研究逐渐揭示，非神经元细胞，尤其是星形胶质细胞，也许才是隐藏在神经调控网络背后的“沉默力量”。一项近日发表在Science杂志上的研究，首次揭示了去甲肾上腺素（NE）如何通过星形胶质细胞所释放的腺苷能信号（ATP和腺苷），调控斑马鱼幼体在“徒劳无功”情境下的行为状态转换。
研究团队利用斑马鱼模型，结合实时成像技术，发现NE不仅快速激活行为（兴奋性作用），还通过触发星形胶质细胞释放ATP，并经由ATP代谢为腺苷后作用于延脑神经元上的腺苷受体，实现行为的延迟抑制。这一过程构成一个前馈式神经调控回路：神经元负责快速启动，胶质细胞则延迟性地“踩下刹车”。
这一发现颠覆了“去甲肾上腺素仅作用于神经元”的传统观念，强调了胶质细胞在行为调控中的关键中介角色，并提出了一种新型的“神经-胶质协同调控”机制，为理解情绪变化、注意力转换乃至神经精神疾病提供了新的研究视角。
结果一：去甲肾上腺素神经元驱动行为上的“兴奋-抑制”双相反应
研究者采用行为—成像结合的斑马鱼模型，通过视觉反馈操控实验建立了“徒劳行为”情境，并结合尾部运动追踪与NE神经元的光遗传激活手段，发现NE神经元在行为徒劳时引发了典型的“双相反应”：一方面，NE神经元在徒劳行为开始阶段促使斑马鱼出现快速、剧烈的挣扎式游动，表现出增强的行为活跃度（兴奋期）；另一方面，数秒后这些神经元的持续活化又导致运动行为被抑制，动物进入一种持续数十秒的不动状态（抑制期）。进一步的药理学阻断实验表明，这一过程的兴奋期依赖于β-肾上腺素受体的信号传导，而抑制期则依赖于α1-肾上腺素受体介导的星形胶质细胞钙信号。此外，研究发现星形胶质细胞的激活时间滞后于行为兴奋，表明其参与的是抑制期的“前馈抑制”机制，而非即时反应。这些结果首次揭示NE神经元可通过不同受体通路分别调控行为状态的兴奋与抑制，构建出一个动态的“前馈式行为调控网络”。
图1：徒劳感通过去甲肾上腺素神经元激活触发双相行为和神经反应结果二：去甲肾上腺素依赖的星形胶质细胞钙信号驱动ATP释放
研究者利用转基因斑马鱼模型（Tg(gfap:GRABATP;gfap:jRGECO1a)），在星形胶质细胞中同时表达细胞内钙信号传感器jRGECO1a和胞外ATP传感器GRABATP，通过全脑功能成像，观察到在行为徒劳状态下星形胶质细胞钙信号和胞外ATP水平均显著升高，且ATP升高滞后于钙信号。进一步结合药理学干预，使用α1-肾上腺素受体阻断剂抑制星形胶质细胞钙信号，显著降低了徒劳诱导的ATP释放和钙信号。此外，利用星形胶质细胞特异性表达钙泵hPMCA2抑制钙升高，也减少了ATP释放和行为被动持续时间。药理学激活α1-肾上腺素受体或化学遗传学激活星形胶质细胞均能在神经元电活动被阻断的条件下诱导ATP释放。以上多条证据一致表明，去甲肾上腺素通过激活星形胶质细胞的α1-肾上腺素受体，触发钙信号，从而引起星形胶质细胞ATP的释放，这一机制在徒劳行为的神经调控中发挥关键作用。
图2：徒劳感驱动星形胶质细胞释放ATP结果三：星形胶质细胞释放的ATP通过代谢生成腺苷，介导徒劳行为的运动抑制
研究者通过将光敏笼式ATP（NPE-caged ATP）注入自由游动斑马鱼，并用紫外光激活ATP，发现ATP升高显著增强了徒劳诱导的运动被动状态，但不影响运动激烈阶段。应用广谱P2受体拮抗剂磺胺嘧啶并未抑制被动状态，提示ATP本身不通过P2受体发挥作用。进一步通过阻断ATP代谢酶Cd73和Cd39，分别使用AMPCP和不可水解的ATP类似物ARL 67156，结果均延缓或减少了被动状态的发生，说明ATP需被代谢为腺苷才能介导运动抑制。利用神经元表达的GRABAdo1.0腺苷传感器检测到徒劳状态下腺苷水平升高，且阻断α1-肾上腺素受体或ATP代谢均抑制腺苷积累。药理激活腺苷受体加重被动，拮抗剂咖啡因和A2B受体特异性拮抗剂抑制徒劳被动，而A1及A2A受体拮抗剂无效，表明腺苷通过A2B受体介导徒劳运动抑制。综上，星形胶质细胞释放的ATP通过外部代谢生成腺苷，激活神经元A2B腺苷受体，从而驱动徒劳诱导的运动抑制。
图3：ATP通过胞外代谢生成腺苷促进静止行为结果四：腺苷通过A2B受体激活外侧延髓抑制性神经元，驱动游泳抑制
研究者采用原位杂交检测发现A2B腺苷受体（adora2b）mRNA在中脑和延髓亚脑室区及双侧对称的延髓神经元群中表达，解剖位置邻近已知参与徒劳反应并抑制游泳的外侧延髓运动抑制神经元群（L-MO）。在Tg(elavl3:jRGECO1a)斑马鱼中行为成像显示，腺苷受体拮抗剂咖啡因显著降低高强度徒劳游泳引发的L-MO持久激活及被动持续时间。进一步利用化学遗传学激活星形胶质细胞（Tg(gfap:TRPV1-eGFP;elavl3:jRGECO1a)）增强L-MO神经元激活频率，且该增强被咖啡因阻断，但咖啡因对基线L-MO活动无影响。综上，这些证据表明星形胶质细胞释放的腺苷通过激活L-MO中表达A2B受体的抑制性神经元，发挥对运动回路的前馈抑制作用，驱动游泳行为的抑制。
图4：腺苷持续激活抑制游泳的脑区L-MO斑马鱼研究总结
总的来说，本研究揭示去甲肾上腺素通过星形胶质细胞介导的嘌呤能信号实现快速兴奋后的前馈抑制，形成了NE-星形胶质-嘌呤能（NAP）通路。该通路普遍存在且调控神经兴奋性，可能是神经调节的基础计算单元，具有跨物种保守性，拓展了对NE及神经调节机制的认知。
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果蝇研究
在大脑神经网络中，星形胶质细胞（astrocytes）长期以来被视为神经元的“配角”。然而，越来越多的研究表明，它们在调控神经元活动、参与学习记忆和行为调节中扮演着关键角色。但一个未解之谜是：星形胶质细胞如何“决定”是否响应神经递质信号？而这种响应又如何转化为对神经回路的调控？
近日，发表于Science的研究揭示了一种“门控”机制：在果蝇模型中，星形胶质细胞中由G蛋白偶联受体（GPCR）介导的肾上腺素能信号通路，能够调控它们是否对其他神经递质产生反应。更令人兴奋的是，该机制在培养的哺乳动物星形胶质细胞中也被发现，提示这可能是一种保守的进化特征。通过操控这一信号通路，研究人员不仅影响了神经回路的活动，还能改变动物的行为状态。
结果一：酪胺打开星形胶质细胞对其他神经递质的“响应之门”
研究人员在果蝇幼虫腹神经索（VNC）的完整脑组织中，利用钠通道阻断剂TTX排除了神经元活动的干扰，通过钙成像技术直接观察星形胶质细胞对不同神经递质的钙信号响应。实验发现，星形胶质细胞在未被预处理时仅对酪胺和章鱼胺（功能类似去甲肾上腺素和肾上腺素）产生全局性钙信号反应，对多巴胺、谷氨酸、乙酰胆碱和GABA无响应。然而，在预先施加酪胺约3分钟后，星形胶质细胞对上述多种神经递质均表现出显著的钙信号激活，表明酪胺通过“门控机制”调节了星形胶质细胞对其他神经递质的响应能力。进一步的基因干扰实验确认，该门控效应依赖于星形胶质细胞中特异表达的G蛋白偶联受体Oct-TyrR，且单纯通过钙通道TrpA1诱导类似强度的钙流入并不能实现同样的“门控”效应，提示该机制不仅依赖钙流入本身，更涉及特定的受体介导信号路径。此外，酪胺与不同递质（如多巴胺、谷氨酸和乙酰胆碱）同时添加时的反应差异，揭示了不同递质门控反应在时序和机制上存在异质性。
图1：酪胺通过Oct-TyrR实现对其他神经递质反应的门控
结果二：多巴胺“门控”机制：星形胶质细胞通过G⍺i-cAMP-Dop2R调节神经活动与行为
研究人员通过在果蝇星形胶质细胞中表达cAMP荧光指示器，发现酪胺刺激可使cAMP水平下降，提示其通过G⍺i偶联的GPCR（Oct-TyrR）发挥作用。进一步通过过表达PTXa（抑制G⍺i）或敲低G⍺i本身的方法，证实G⍺i信号通路对于酪胺诱导的多巴胺、谷氨酸和乙酰胆碱响应“门控”是必需的。对腺苷酸环化酶的化学抑制进一步证明，降低cAMP可单独诱导星形胶质细胞对多巴胺（但非其他递质）的响应。随后，通过敲低果蝇中的四种多巴胺代谢型受体，发现Dop2R（多巴胺2样受体）是星形胶质细胞介导酪胺-多巴胺“门控”效应的关键受体。
为了探究其分子机制，研究者使用阻断受体内吞的化合物CMPD101处理星形胶质细胞，发现该方法可替代cAMP下降，实现Dop2R介导的“门控”效应，且不影响谷氨酸或乙酰胆碱响应。进一步通过钙成像发现，当激活Dop2R的门控通路时，多巴胺刺激反而增强了下游多巴胺能神经元的活性，表明酪胺信号通过影响Dop2R表面表达量调节神经环路。
在行为水平上，研究通过幼虫“翻正”实验（righting reflex）发现，敲低星形胶质细胞中的Dop2R会显著延迟翻正行为，而调控Dop2R内吞相关蛋白Kurtz（Krz）的表达也会双向调控该行为表现。综上，这些结果表明，星形胶质细胞通过G⍺i-cAMP信号通路调控Dop2R的表面表达，从而实现对多巴胺响应的门控，这一机制不仅调节局部神经环路兴奋性，还能直接影响机体的状态依赖性行为反应。
图2：多巴胺的门控依赖于G⍺i信号传导结果三：多巴胺‘门控’机制跨物种保守：哺乳动物星形胶质细胞中去甲肾上腺素-⍺2受体-G⍺i信号调节受体内吞
为验证星形胶质细胞对多巴胺响应的“门控”机制是否在哺乳动物中保守，研究人员在大鼠原代星形胶质细胞中加载钙指示剂Fluo-4进行钙成像实验，发现去甲肾上腺素（NE）预处理可使对亚阈值多巴胺刺激无响应的星形胶质细胞产生显著钙响应。进一步使用⍺1受体激动剂PE和⍺2受体激动剂UK14304表明，只有G⍺i偶联的⍺2受体（而非G⍺q偶联的⍺1受体）介导了该“门控”效应，且UK14304在亚阈剂量下即可诱导“门控”发生。随后，通过降低或升高细胞内cAMP水平的药理操作发现，仅抑制腺苷酸环化酶（用SQ22536）可诱导对多巴胺的响应，而激活（用forskolin）无效。此外，使用CMPD101抑制受体内吞也足以在无NE或激动剂条件下诱导响应，提示该“门控”过程与cAMP下降及受体内吞抑制密切相关。通过免疫染色检测多巴胺D2受体（DRD2）细胞表面表达发现，能诱导“门控”效应的处理（NE、UK14304、SQ22536、CMPD101）均显著提高了DRD2的膜表暴露水平，而forskolin处理无此效应，进一步支持了“通过抑制内吞维持受体表面表达”这一保守机制。综上，果蝇星形胶质细胞中通过G⍺i信号、cAMP调控及受体内吞机制实现的多巴胺响应“门控”现象在哺乳动物中高度保守，提示该机制可能在不同物种中广泛存在，调控神经环路功能。
图3：哺乳动物中保守存在多巴胺的门控机制果蝇研究总结
总的来说，本研究揭示星形胶质细胞对神经递质的响应受去甲肾上腺素等唤醒信号调控，表现出跨物种保守的“门控”机制。该机制依赖G⍺i偶联受体、cAMP下降及受体内吞抑制，调节多巴胺等递质响应，并影响神经元活动与行为，强调星形胶质细胞在状态依赖性神经调控中的核心作用。
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小鼠研究
去甲肾上腺素（Norepinephrine, NE）是大脑中一种关键的神经调节物质，由蓝斑核（Locus ceruleus, LC）神经元释放，广泛参与调节脑网络功能和行为适应，如对环境刺激的感知、认知灵活性及决策过程等。然而，尽管NE对突触连接强度的调节作用已被提出数十年，具体在突触层面如何实现这一调节，仍未被清晰揭示。
近期发表于Science的文章报道了NE对突触功能的调节并非通过传统的神经元受体直接作用，而是完全依赖于脑内“非神经元”细胞——星形胶质细胞。具体来说，NE激活星形胶质细胞上的肾上腺素受体，引发细胞内钙信号变化，进而调控ATP释放，通过腺苷A1受体影响突触前神经元的释放效率，从而调整突触强度。该发现首次明确指出，星形胶质细胞是神经调节系统中不可或缺的核心组成部分，作为去甲肾上腺素介导脑网络和行为适应的关键“执行者”。
结果一：蓝斑核来源的去甲肾上腺素通过α1A肾上腺素受体降低突触前释放效率
本研究采用急性小鼠海马切片的胞外记录技术，测量去甲肾上腺素（NE）对AMPA受体介导的场兴奋性突触后电位（fEPSP）的影响，发现持续应用NE能够快速且浓度依赖性地降低突触强度，且伴随着突触前释放概率下降（通过配对脉冲促进指数PPF的升高反映）。该效应在NMDA受体阻断剂存在下依然存在，且通过最小刺激结合全细胞膜片钳记录进一步证实，NE主要通过减少突触前释放成功率而抑制突触传递。此外，利用特异表达通道视紫红质（ChR2）的蓝斑核-NE纤维光遗传激活，低频光刺激同样引起fEPSP幅度下降和PPF上升，验证了内源性NE释放的类似调节作用。药理学阻断实验表明，这种NE介导的突触抑制完全依赖于α1A亚型肾上腺素受体，而非α2或β受体。这些结果表明，蓝斑核来源的NE通过激活α1A肾上腺素受体，降低了兴奋性突触的突触前释放效率，从而重塑神经回路的功能连接。
图1：去甲肾上腺素（NE）及蓝斑-NE活性抑制突触前效能结果二：星形胶质细胞内Ca²⁺信号对于NE介导的突触前抑制至关重要
为了验证NE通过星形胶质细胞介导突触调控的假说，研究人员利用表达iβARK（Gq蛋白抑制因子）的AAV病毒选择性转导小鼠海马CA1区的星形胶质细胞，从而阻断其Gq耦联受体（如α1A-AR）所介导的Ca²⁺升高。与对照组（表达mCherry）相比，iβARK表达有效抑制了星形胶质细胞的自发性Ca²⁺活动及NE诱导的Ca²⁺反应（减少约75%）。尽管基线fEPSP和PPF无明显差异，但NE在iβARK组切片中未能引起正常的突触强度下降及PPF上升，表明其对突触前调控作用受阻。进一步通过两种机制各异的方法（CalEx钙外排系统和药理抑制剂thapsigargin）抑制星形胶质细胞Ca²⁺信号，也获得了类似结果。尽管三种方法均存在一定残余效应，但其一致性表明，NE对突触传递的抑制作用主要依赖星形胶质细胞内的Ca²⁺动态，表明星形胶质细胞在NE介导的神经调控中起主导作用。
图2：星形胶质细胞的Ca²⁺动态调控NE对突触的影响结果三：NE介导的突触调控依赖星形胶质细胞上的α1A-肾上腺素能受体而非神经元受体
为解析NE通过直接作用于神经元或间接激活星形胶质细胞实现突触调控的机制，研究者在Adra1a^fl/fl小鼠中分别构建了神经元特异性（N-Adra1aKO）和星形胶质细胞特异性（A-Adra1aKO）的α1A-肾上腺素能受体（α1A-AR）敲除模型。利用AAV5-hSyn::Cre-GFP病毒注射至海马CA区，N-Adra1aKO模型中神经元内的α1A-AR表达和功能被有效剔除，但NE仍可正常诱导突触前抑制和PPF增加，说明神经元上的α1A-AR并非NE调控突触功能所必需。相反，在通过AAV5-gfaABC1D::Cre-GFP敲除星形胶质细胞α1A-AR的A-Adra1aKO模型中，NE诱导的星形胶质细胞Ca²⁺响应和突触调控作用均完全丧失，而基础突触传递和星形胶质细胞自发活动未受影响。由此可见，NE调控突触功能依赖于激活星形胶质细胞上的α1A-AR，并通过其Ca²⁺信号间接介导突触前调控作用，而非通过直接激活神经元。
图3：NE影响突触功能依赖于星形胶质细胞而非神经元的α1A-肾上腺素能受体
结果四：NE依赖星形胶质细胞介导的ATP-腺苷-A1R信号通路实现对突触前功能的调控
为明确NE介导的突触调控是否通过星形胶质细胞释放的ATP及其代谢产物腺苷发挥作用，研究者首先发现，NE在野生型海马切片中诱导的突触抑制效应可被A1受体（A1R）特异性拮抗剂CPT和DPCPX完全阻断，而对P2受体或其他腺苷受体的拮抗无效，提示腺苷通过A1R介导NE的功能作用。进一步在Adora1^fl/fl小鼠中通过AAV5-hSyn::Cre-GFP在海马CA3区（突触前）敲低A1R（CA3-Ado1KD），结果显示NE和腺苷对fEPSP和PPF的调节效应显著减弱，而CA1（突触后）敲低A1R无影响，证实NE作用依赖于突触前A1R。为进一步确认腺苷为效应因子，研究者分别用腺苷脱氨酶（ADA）降解腺苷，以及在缺乏CD73（负责编码外源性AMP向腺苷转化的酶）的NT5e^KO小鼠切片中应用NE，结果均显示NE对突触活动失去调节作用，而直接给予腺苷依然有效，表明NE通过ATP经CD73代谢生成腺苷，进而激活突触前A1R实现对突触功能的调控。综上，NE并不直接作用于突触，而是通过激活星形胶质细胞引发ATP释放，继而转化为腺苷，通过A1R调节突触前神经递质释放概率，完成突触重塑。
图4：NE通过ATP-腺苷-A1R信号通路调节突触效能小鼠研究总结
总的来说，本研究发现去甲肾上腺素（NE）通过激活星形胶质细胞，引发ATP-腺苷-A1R通路，间接调控突触前功能，重塑突触连接。该机制独立于神经元NE受体，提示星形胶质细胞在NE介导的脑功能调控中发挥核心作用，具有跨物种保守性，或为普遍的神经调质机制。
原文链接：
1.https://doi.org/10.1126/science.adq5233
2.https://doi.org/10.1126/science.adq5729
3.https://doi.org/10.1126/science.adq5480
参考文献
1.Chen AB, Duque M, Rymbek A, Dhanasekar M, Wang VM, Mi X, Tocquer L, Narayan S, Legorreta EM, Eddison M, Yu G, Wyart C, Prober DA, Engert F, Ahrens MB. Norepinephrine changes behavioral state through astroglial purinergic signaling. Science. 2025 May 15;388(6748):769-775. doi: 10.1126/science.adq5233. Epub 2025 May 15. PMID: 40373133.
2.Guttenplan KA, Maxwell I, Santos E, Borchardt LA, Manzo E, Abalde-Atristain L, Kim RD, Freeman MR. GPCR signaling gates astrocyte responsiveness to neurotransmitters and control of neuronal activity. Science. 2025 May 15;388(6748):763-768. doi: 10.1126/science.adq5729. Epub 2025 May 15. PMID: 40373148.
3.Lefton KB, Wu Y, Dai Y, Okuda T, Zhang Y, Yen A, Rurak GM, Walsh S, Manno R, Myagmar BE, Dougherty JD, Samineni VK, Simpson PC, Papouin T. Norepinephrine signals through astrocytes to modulate synapses. Science. 2025 May 15;388(6748):776-783. doi: 10.1126/science.adq5480. Epub 2025 May 15. PMID: 40373122.
编译作者：zouki（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）
