张南大夫
欧洲神经肿瘤协会（EANO）联合欧洲罕见癌症协作组（EURACAN）的指南为青春期后和成年髓母细胞瘤患者的诊断、治疗和随访提供了建议。该指南基于2016年WHO对中枢神经系统（CNS）肿瘤的分类以及1980年以来发表的科学进展。该指南旨在为诊断和管理决策提供指导，并限制不必要的治疗和费用。鉴于成人髓母细胞瘤的数据稀缺，我们建议尽可能以成人数据为基础，但如果有理由，还包括从儿科数据中得出的建议。我们的建议是向患者和医护人员以及欧洲的卫生保健从业人员提供的，以在欧洲从事青春期后和成年髓母细胞瘤患者治疗的专业人员为资源。该指南的实施需要多学科的医护结构以及明确的诊断和治疗过程。
引言
髓母细胞瘤是小脑的胚胎性肿瘤，是第二常见的儿童中枢神经系统恶性肿瘤。髓母细胞瘤在青春期后的病人和成年人中很少见，占这个年龄组的中枢神经系统肿瘤的不到1%的组(女性骨龄至少15岁，男性骨龄至少为17岁，或成年人)，其发病率为0.6-1例/百万人/年。为了便于阅读，本综述将把这部分人群称为成年人。髓母细胞瘤的生物学特性在不同的年龄组之间存在差异，导致不同的预后模式，从而影响治疗决策。
髓母细胞瘤有治愈的潜力，目前使用多模态的方法，手术切除后再行放化疗，治疗所带来的成人的5年总体生存率可达70%。要达到这些结果，跨学科管理至关重要。髓母细胞瘤预后良好，但后期的结果也有待解决。关于成人髓母细胞瘤患者的治疗所获得的数据很少，因此，尚无可行的基于循证证据的指南。所以，我们遵循修订的世界卫生组织（WHO）中枢神经系统肿瘤分类第4版提供一个多学科的临床实践共识指南。所有的作者都被要求对他们的陈述按发表的指南得循证证据水平和建议等级进行分类。在本文中，将诊断措施和治疗干预的循证证据分为四级(I -IV级，以第I班为最高循证水平)，将建议分为三个层次(A、B、C级，其中A级为建议的最高级)。
本综述为成人髓母细胞瘤的诊断和治疗提供可能达到最佳的方法，包扩预防、诊断、筛查、治疗和随访，包含治疗和维持治疗的不良反应。它不涉及姑息性治疗。这是第一个欧洲神经肿瘤协会(EANO)联合欧洲罕见癌症协作组(EURACAN)的成人髓母细胞瘤患者指南。
发育与分子遗传学
髓母细胞瘤表现为生物学上和临床上的小脑胚胎性肿瘤的异质性群组。识别出四个分子亚组(无翅基因型[WNT]，音猬基因型[SHH]，第3组，和第4组)，每组与不同的分子有关，有不同的临床特征和预后。亚组在疾病风险的基础上，形成适应治疗的基本基础，决定是否使用靶向治疗，并为正在进行的研究确定途径。
无翅基因型-髓母细胞瘤(WNT-MB)亚群被认为起源于较低级别的菱形唇祖细胞（rhombic lip progenitors），约占所有髓母细胞瘤的约10%。这些肿瘤发生于儿童(>4岁)和青春期后或成年患者。与年龄小于16岁的无翅基因型-髓母细胞瘤(WNT-MB)患者相比，成人无翅基因型-髓母细胞瘤(WNT-MB)可能不会有同样的好的结果。
小脑颗粒神经元祖细胞(GNP)可能是音猬基因型髓母细胞瘤（SHH-MB）的细胞来源，经常发生在小脑半球。在(3岁以下)婴儿和(>16岁;约占成年患者的60%)成人中，被激活的音猬基因 TP53WT髓母细胞瘤代表最常见的亚型。成人音猬基因型髓母细胞瘤（SHH-MB）有比儿童音猬基因型髓母细胞瘤（SHH-MB）较高的突变负荷，占成人音猬基因型髓母细胞瘤（SHH-MB）的80%以上，患者携带有PTCH1或SMO的改变，这些患者是分子靶向治疗的最佳人选。迄今为止。髓母细胞瘤的免疫治疗尚未得到评估，但已知总体突变负荷，和免疫细胞浸润程度一样低。
大多数非无翅基因型（non-WNT）和非音猬基因型髓母细胞瘤（non-SHH-MB）都在第4组中，这些肿瘤被认为起源于位于小脑中线的神经祖细胞。第3组的肿瘤在成人中很罕见。
关键的基因事件和预后因素，如高水平MYC基因扩增(预后差)和协定的全染色体遗传变异模式(对预后有利)已被确定属儿童疾病。在成人髓母细胞瘤中也发现了影响预后的因素(如CDK6[细胞周期素依赖性蛋白激酶]扩增)；但它们的相关性和任何与定义髓母细胞瘤实体或分子亚群相关的仍然有待得到确认。在过去几年里，非音猬基因型和无翅基因型的新的分子亚型分别得到确定，从而可以提供一个必要的平台以进行进一步的调查。
专家组:诊断和治疗选择的高基本循证证据
IA级
•髓母细胞瘤必须根据2016年的WHO分类进行分类
•分期和反应评估必须包括脑脊液细胞学检测软脑膜播散
•成人髓母细胞瘤应该进行颅脑脊髓轴的放射治疗
IIA级
•颅脑脊髓MRI应作为标准诊断成像
•应该进行大体完全切除术；然而，若手术不安全，或不可行，或两方面皆有，应该行最大程度的安全切除术，保护重要功能区域，并留下残留的肿瘤
•髓母细胞瘤成年患者应采用全身性系统治疗，而不考虑治疗的风险类别
IIB级
•应该进行T-阶段评估，因为可能对成年患者有预后价值
IIIA级
•所有的患者都应该接受心理和社会方面的支持性治疗
IIIB级
•可以进行M-阶段评估，尽管尚不清楚其对成年患者的预后价值
诊断
早期诊断和筛查
髓母细胞瘤是一种罕见的成人散发性疾病，可以快速发展，这使得早期发现和筛查具有挑战性。髓母细胞瘤患者通常是在他们表现出临床症状后得到诊断。应使用脑部MRI检测髓母细胞瘤(IIA级;专家组意见)。在专门的神经肿瘤中心作检查，可能有利于更快速和协调开始诊断和治疗。
髓母细胞瘤是一种罕见的遗传性肿瘤癌症易致病性综合征。Waszak和同事们根据罕见的可变负荷（variant burden ）分析，定义和描述了6个临床相关的儿童髓母细胞瘤易感基因的特征(APC，BRCA2、PALB2、PTCH1、SUFU、TP53)。一半的具有破坏性遗传突变（germline mutations ）的患者未被识别出有关的家族癌症史。作者推荐将遗传咨询和遗传检测（genetic counselling and genetic testing ）作为对具有APCmut WNT-MB（髓母细胞瘤）和SHH-MB（髓母细胞瘤）遗传突变的患者标准的医疗措施。据报道，TP53、PTCH1、SUFU种系突变患者易患SHH-MB（髓母细胞瘤）。到目前为止，关于对Li-Fraumeni 综合征(有TP53种系突变)的患者的亲属进行髓母细胞瘤的筛查达成了一些共识。长期遵守早期肿瘤检测方案监测，包括每年一次检查脑部MRI，对有病理性TP53种系变异的个体已被证明是可行的，且早期肿瘤检测与长期生存改善相关。Gorlin综合征(痣样基底细胞癌综合征nevoid basal cell carcinoma syndrome )，与包括PTCH1和SUFU的SHH路径的种系突变有关，是导致常染色体显性遗传、肿瘤易发的条件。约5%的家庭成员患有SHH-MB（髓母细胞瘤），通常在3岁以前。因此，推荐对有SUFU突变携带者，在出生后的头几年里进行脑部磁共振检查。Turcot综合征患者，发生有APC基因的种系突变，易患WNT-MB（髓母细胞瘤）。种系DNA的全外显子组测序有可能揭示在癌症综合征中髓母细胞瘤的其他推定的原因。然而，对罕见的种系携带者进行早期髓母细胞瘤监测的建议，仍然是一个有巨大挑战性的领域。
虽然使用血清标志物或液体活检进行早期髓母细胞瘤的检测在技术上是可行的，仍在对这些措施进行临床前的评估中。除了通过脑脊液(CSF)播散，髓母细胞瘤可通过血液中的循环肿瘤细胞转移，为早期诊断提供了可能的工具。
病史及临床检查
因为典型的肿瘤位置在后颅窝，患者常表现出颅内压升高、脑积水或小脑症状。因为它们有很高的位于小脑半球的SHH突变肿瘤的发病率，临床特征包括躯干性共济失调和步态障碍(68%)，头痛(>90%)，恶心和呕吐(特别是清晨的空腹呕吐[fasting emesis in the morning ],59%);颈部强直(neck stiffness )，一般情况下降(a decreasing general condition )，且嗜睡(lethargy )，症状随诊断时的年龄而异。成人更容易出现四肢共济失调（ataxia of the extremities）。也可能发生神经认知障碍，主要包括注意力、视觉感知和语言流畅性受损（impaired attention, visual perception, and verbal fluency）。髓母细胞瘤易于在蛛网膜下腔播散，但很少会转移到神经系统以外的位置，如淋巴结、骨髓、骨骼、肺和肝脏，从而会导致症状。因此,每次会诊时，进行彻底的临床和神经系统检查是必要的。然而，除了转移到骨骼，会经常导致局部疼痛，在大多数情况下，这种播散是无症状的，通常只在监测检查中发现。
诊断成像
脑部MRI是评估和随访髓母细胞瘤的首选方法。脑部CT上的高密度可以帮助鉴别髓母细胞瘤与毛细胞性星形细胞瘤(图1)。在儿科神经肿瘤委员会的反应评估(RANO)中已经阐述了推荐使用磁共振成像。诊断时的及随访时的脑部MRI应包括轴位或三维(3D) T1加权，T2加权，流体衰减反转恢复（fluid-attenuated inversion recovery ），弥散加权成像(DWI)和对比增强后T1-加权序列(IIIA级)。无间距（gap）连续扫描层厚不应超过4毫米，要求应用现代相控阵线圈（modern phased-array coils），以保持采集时间在合理的范围之内。RANO（神经肿瘤反应评估）工作组建议未见对比增强的肿瘤部分应该是反应的另外一个关键特征。由于弥散受限，表观弥散稀疏值低，髓母细胞瘤的DWI（弥散加权成像）常呈高信号。大多数(85-100%)髓母细胞瘤不均匀增强，水肿不明显。除了不均匀性，另有出现囊肿或坏死(占肿瘤的50-90%)、钙化(10-40%)和出血(5-15%)。
SHH-MB（髓母细胞瘤）在小脑半球内，通常有一个横向的位置，水肿较其他类型的髓母细胞瘤多，有更强的弥散受限。WNT-MB（髓母细胞瘤）常局限于Luschka孔（the foramen of Luschka ，四脑室外侧孔）周围，且经常出血。第4组瘤的特点是很少或没有对比剂摄取。由于第四组髓母细胞瘤倾向于沿神经轴播散，包括大部分尾部、髓母细胞瘤可发生脱落转移和附着性脑膜播散（meningeosis），因此，需要精确的脊柱MRI分期（spinal MRI staging ）。术后扫描可以显示手术人工伪影（surgical artefacts ）或出血。因此,所有患者术前或术后2-3周应进行脊柱MRI检查，及在随访中有局部复发、全身性转移和出现可以归因于脊髓症状的患者，但不是常规进行的(IIB级)。脊髓成像应包括矢状位、轴位或三维序列对比增强T1加权成像；轴位图像应该采用轴位成像将髓周静脉与病理性对比剂摄取相鉴别(IIIB级)。为保证高分辨率成像，成人的椎管应至少分两部分检查。颅内无进展能高度预测在脊髓MRI上蛛网膜下腔播散。因此。在对成年髓母细胞瘤患者的随访中，不认为完整的颅脑和脊柱MRI放射影像学分期检查是标准。
蛛网膜下腔肿瘤结节往往在对比增强后的T1加权图像上无强化。DWI（弥散加权成像）是一个非常敏感的工具，可以检测这些非强化的结节，并帮助鉴别肿瘤复发和治疗诱发的改变。另外，在高分辨率T2加权图像上可以清楚地检测到蛛网膜下腔无强化的转移瘤，而三维脊髓造影技术可以最佳描述脊柱转移瘤。在局部放射影像学报告和中枢神经放射学回顾之间的相关的差异支持这方面的专门技术的重要性。因此在治疗前应进行中枢性回顾或会诊咨询（A central review or reference consultation ）。
图1:髓母细胞瘤的CT和MRI表现。
(A) CT上呈高密度，与低级别星形胶质瘤的低密度相反。(B)T2加权磁共振图像上的等信号到略高信号表现。(C)典型地，只有部分肿瘤不均匀强化。(D)弥散加权成像和表观扩散系数图具有高细胞密度。(E)大多数髓母细胞瘤起源于第四脑室的顶部。导水管的扩张是脑室内生长的典型标志。(F)髓母细胞瘤通常沿脑脊液(CSF)通路传播。脑脊液播散作为初起表现和肿瘤复发时很常见。(G)整个神经轴的对比增强成像。可能为亚型方向提供诊断提示的模式:(H)WNT中的出血 ；(I)SHH的小脑半球位置；(J)第3组有显著增强和软脑膜播散；(K)第4组轻度强化或无强化。
围手术期检查
除了MRI成像，分期和反应评估应包括在术前或术后14天进行脑脊液细胞学检测，以发现软脑膜播散(II A级)。尚不清楚术后腰椎脑脊液抽取比脑室造瘘术中吸出脑脊液以诊断软脑膜病变更为敏感。考虑到高治愈率，应劝告患者建议保存生育能力(IIIA级)。应定期检查记录术前和术后神经系统、神经认知，内分泌、听觉、眼睛运动、外周神经、和肾功能(IIIA级)，对所有患者都应提供心理和社会支持。
辅助性检查
对有相应临床症状的患者以及有肿瘤复发的患者应进行胸部和腹腔CT检查，或以氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（PET）检查替代(IIIB级)。正电子发射断层扫描不能作为诊断或随访时的常规检查。不应该使用脑电图诊断和随访无癫痫发作的患者(IIIA级)。所有患者的髓母细胞瘤组织，脑脊液和血液样本应冷藏保存，以备将来的分子标志物研究。
术前管理
由于髓母细胞瘤常表现为有颅内压增高的体征和症状的急症，术前快速进行CT、磁共振成像，或两项检查均需要，以检测和描述病变的表征。手术治疗的流程取决于阻塞性脑积水的严重性。如果可能的话,应用明确的肿瘤切除手术以缓解阻塞性脑积水(III A级)。肿瘤切除后，大多数患者无需进一步行脑脊液分流术。如果不能立即明确的手术，通过Kocher 点（Kocher 's point ，侧脑室穿刺点），或通过Frazier 钻孔（Frazier burr hole ）应该暂时放置紧急的脑室外引流(II A级)。其他的替代选择是行内镜下第三脑室造瘘术。
血管源性肿瘤水肿应术前给予皮质类固醇以减少(III A级)，一般每天8毫克地塞米松，清晨单剂量服用。没有癫痫发作的病人不需要基础性抗癫痫药预防。髓母细胞瘤的病人很少有的癫痫发作，应服从第一次癫痫发作时服用抗惊厥药物(III A级）。术前处理应经脑瘤委员会的多学科讨论。
活组织检查和切除
大多数患者表现为由肿瘤引起的肿块占位效应引起的脑积水或症状。对所有患者应该进行残余体积小于1·5立方厘米的大体全切除术(GTR)以缓解出现的症状，便于快速诊断(II A级)。应在术中神经监测进行肿瘤切除，且应在病人数量多（high-volume）的中心进行。如果在解剖学上全切除术是可行的，如果初次手术未达到大体全切除（GTR），应考虑进行二次探查手术（second-look operation ）。如果脑干受累，留下残余肿瘤通常是安全的。术后MRI检查应在48小时内进行(III A级)
在第4组肿瘤患者中，大体全切除术（GTR）的未进展生存获益（progression free-survival benefit ）已经得到证明。在大体全切除术（GTR）要么不安全要么不可行的情况下，应进行最大程度的安全切除术，以保护重要功能区域，留下残余的肿瘤(IIA级)。髓母细胞瘤成年患者中少见术后小脑性缄默症(cerebellar mutism )。然而,自述有语言障碍（self-reported speech difficulties might ）可能比以前认为的更为多见。因此，对于中线肿瘤，我们推荐膜髓帆入路（the telovelar approach ），尽量减少牵拉（retraction）。
组织学分类和分子诊断
根据修订的WHO中枢神经系统肿瘤分类(2016)中综合诊断的概念，髓母细胞瘤实体必须由组织学和分子或遗传特征两方面来定义(IA级)。对肿瘤的确切标注以区分髓母细胞瘤实体能使得对患者作出精确的风险适应分层。所有髓母细胞瘤实体对应于世WHO IV级。为进行组织病理学诊断，肿瘤被分配到四类实体之一:根据形态学标准的原理，分为典型的、促结缔组织增生的或结节状的(DNMB)，广泛结节状，或大细胞/间变性(图2)。从遗传学角度定义的组成部分包括四个实体:WNT激活的，SHH激活的和TP53WT, SHH激活的和TP53mut，或非WNT和非SHH。
在非WNT或非SHH指定下，第3组和第4组作为临时性变异型被包括在内(图2)。可用的经过验证的、强有力的方法，进行这种分类和作出鉴别诊断。联合免疫组织化学标志物包括β-catenin（连环蛋白）、Yap1,filamin （细丝蛋白）、p75-NGFR（神经生长因子受体） Gab1, Otx2, 和p53，进行有针对性的测序和拷贝数评估(如荧光原位杂交)，能做到精确分配一个特定的髓母细胞瘤实体和安全不地排除组织学的类似，如小细胞癌、黑色素细胞肿瘤，或神经胶质肿瘤。互补方法的分类在mRNA(NanoString, RNA-Seq)或DNA水平(拷贝数变异、甲基化排列的表观遗传学分类，或最小甲基化分级法)，作为在临床诊断中得到过验证的辅助工具，是有用的，可能有助于区分鉴别诊断，暂时性变异型(如，第3组或第4组)，和新的亚型。这样的分子亚分类已经成为儿科髓母细胞瘤诊断的常规程序，也应被视为成人髓母细胞瘤的标准程序的一部分。
在成人中，SHH激活的TP53WT髓母细胞瘤代表着最常见的类型。大多数患者中，SHH激活是由PTCH1或SMO的准诊断性突变（the quasi-diagnostic mutations ）引起。大多数成年人都有SMO。大多数成人SHH-MB（髓母细胞瘤）携带体细胞TERT（（端粒酶逆转录酶））启动子突变。在少数SJJ激活的和WNT激活的肿瘤中，存在IDH1突变。TERT（端粒酶逆转录酶）和IDH1（异柠檬酸脱氢酶）突变是神经胶质瘤亚群的遗传标志性事件，它们若单独存在，不考虑分子，组织学和免疫组织化学背景，就不能区分恶性小脑胶质瘤和髓母细胞瘤。组织学检查方面，大多数SHH-MB（髓母细胞瘤）在苏木精和伊红染色以及网状霉素染色中显示DNMB型。即使这类模式只出现在受限制的区域，它使肿瘤有资格被诊断为DNMB。SHH-MB（髓母细胞瘤）的一个较小部分显示典型的组织学。TP53mut在成人SHH-MB中很少见，可在复发性肿瘤中重新发生。根据WHO的分类， TP53应该在所有SHH-MB中有排序。约15%的成年髓母细胞瘤主要由WNT激活引起，达到通过激活CTNNB1基因中的体细胞突变。因此，存在CTNNB1突变应该是经测序来证实，以确切诊断大多数的WNT肿瘤。
然而，APC中的其他失活突变是罕见，可能提示种系突变(家族性结肠息肉病)。几乎所有的WNT-MB都表现出典型的组织学，只有一小部分的成年WNT-MB（髓母细胞瘤）具有6号染色体的单体性。非-WNT-MB或非SHH -MB约占成人髓母细胞瘤的25%。个转录组和表观遗传学分类表明，成人非WNT-MB和非SHH-MB主要代表4组变异。大部分非WNT-MB和非SHH-MB显示典型的形态学。在细胞遗传学上，大多数患者会存在17q等臂染色体。此外，某些患者还会出现如CDK6等的扩展，而在成人MYC或MYCN的扩增很少见。
图2:髓母细胞瘤的神经病理学分类
(A) 最常见的成人实体存在的综合诊断。绿色箭头的宽度表示在组织学和遗传学定义的实体之间最显著的关联。
(B) 遗传学定义，最常见的成人实体存在。
FISH=荧光原位杂交。MIP=分子反转探针分析。NGS=下一代测序。NA =未获得。*第3组和第4组是暂时的变异形。†目前正处于临床诊断的验证阶段。
一般治疗建议
我们建议在专业神经肿瘤中心治疗患有这种罕见疾病的病人。有经验的病人数多的中心可以提供更迅速、更协同、以及最新的治疗路径。可能考虑将年龄小于21岁的年轻人纳入儿科试验。一般来说，在临床试验中进行治疗应该优先于个体的治疗。
预后因素
来自对大型儿科试验的分析所导出的临床生物预后因素，在对成年人的回顾性研究中并未得到一致性的证实。Chang分期系统描述了肿瘤浸润的程度(T1-T4)，将转移分期再细分为M0(没有转移的证据)，M1(显微镜下在脑脊液中的肿瘤细胞)，M2(小脑、大脑蛛网膜下腔、或第三脑室，或第四脑室的明显的结节播散)，M3(脊髓蛛网膜下腔的明显的结节播散)和M4(神经轴外转移)。T期在儿科研究中不具有预后性，然而，来自成人的数据显示T期在预后中的作用，分期应该因此在成人中进行(II B级)。如放射组学等先进的方法可促进髓母细胞瘤的分期；然而，这些方法离临床应用还很远。儿童诊断时处于M期是有预后意义的，但它在成人中的作用则不太清楚；一些系列研究报道转移性疾病患者有更糟糕的结果，而其他人则没有。M-期可能最终被用于分配患者到预后组（prognostic groups ）(III C级)。在一些儿科研究中，术后肿瘤残留是独立的预后因素，但在其他的研究中则不是，在成人中也不是预后因素。
值得注意的是，在相同的亚型组中，成人的结果不同于婴儿和儿童。大细胞/间变的组织学被认为具有成年人的高危特征。相比第4组肿瘤，SHH-MB（髓母细胞瘤）有更有利的无进展生存，且总体生存率高。WNT-MB（髓母细胞瘤）似乎也没有分享到和16岁以下的患者同样有利的结果。相比儿童的野生型，儿童的SHH亚型中的 MYCN扩增和TP53突变会产生较差的预后。相比儿童，成人中的TP53突变更有可能构成体细胞突变，因为他们很少与如Li-Fraumeni综合征等基因综合征的临床定义相关。因此,他们对成人的预后意义可能与儿童不同。在儿童中，与MYCN扩增相关的不良预后不会扩展到第4组肿瘤；然而，成人之间是否存在类似的关系仍有待确定。
综上所述，相比儿童，大细胞/间变性组织学、非WNT或非SHH(第4组)成人髓母细胞瘤的预后较差。残留肿瘤、转移性疾病和有TP53突变的SHH-MB（髓母细胞瘤）可能比没有这些特征的结果更糟糕。对获得的信息应该谨慎使用，，因为它主要来自对非同质性治疗的患者的回顾性队列。此外,成年人的数据要么是相互矛盾的，要么是根据非常小的数字，在未来的试验中，对成年患者有必要进行前瞻性的验证。
外科手术治疗
中线髓母细胞瘤可通过两种方式接近，一种是经小脑蚓部中线入路，另一种是首选经膜髓帆入路。对脑室内肿瘤可能需要切除下蚓部。如果向上延伸切除，应尽量获得足够的进入第四脑室的通道，以避免广泛的小脑牵拉(III B级)。有一半的成年人髓母细胞瘤发生在小脑半球，需要旁正中的入路。膜髓帆入路有利于切除延伸至侧方脑池的肿瘤。病人取俯卧位或侧俯卧位（公园长椅位，park-bench position ）。取坐位的好处是手术视野清晰，但也伴随着发生空气栓塞和颅腔积气（pneumatocephalus）的相关风险。建议术后48小时内进行MRI检查以量化切除范围，定义残余肿瘤的量，并获得基线成像以便进一步的随访研究。第二次探查手术应考虑在术后扫描上是否可见有超过1·5立方厘米的残余肿瘤。
放射治疗
在儿科人群中，使用充分的剂量方案的放射治疗的质量与治疗结果有很强的相关性。因此，推荐高水平的质量保证（IIIA级）。从儿科试验中得到的放疗数据，在大多数情况下，被外推到成人。颅脑脊髓照射是强制性的(IA级)，由于大的靶区体积，因此在技术上比较复杂。在标准设置中（In the standard setting），放疗是术后交付的。对脊柱（backbone）采用颅脑脊髓照射，总剂量为36Gy，每日剂量为1·8Gy，或剂量为35.2Gy，每日剂量为1.6GGy，每星期五次。此外，对后颅窝局部剂量增加，一般使用总剂量达54-55.8Gy来完成。
有一个正在进行的关于肿瘤瘤床或后颅窝的适当的剂量的讨论。在后颅窝，高于50Gy的剂量比低剂量治疗的效果更好(III A级)。在一项儿科试验(COG ACNS0331)，只针对肿瘤瘤床以减少推量体积与标准剂量有同等的作用。但是，目前对这种修改还没有在成年人中进行研究。将颅脑脊髓的照射剂量减少至23.4Gy，并结合化疗，已在儿科试验中使用，且可能被用于成(人IIIB级)。在即将进行的试验中，在对中间风险的成人髓母细胞瘤化疗之外的放疗剂量减少，将进行前瞻性探索(例如，NCT01857453)。
在对自给自足表现状态（self-containing performance status），且有可见转移性疾病、以及预后不良的患者使用基于每日的超分割（hyperfractionated ）放疗的中心，超分割放疗(1.0Gy每日2次，达到40Gy颅颅脊髓照射剂量；60 Gy后颅窝-推量；68 Gy肿瘤瘤床推量；50-60Gy的转移性沉积的推量)可能是标准分割联合化疗的替代，得到4年总体生存率达91%(II级B)。
如采用光子放射治疗，由于剂量的适形性和均匀性（dose conformity and uniformity ）较好，则应采用螺旋断层放射治疗（helical tomotherapy ）或容积调强度弧形治疗（volumetric intensity modulated arc therapy ）(IIIB级)。此外，如果使用螺旋调强放疗(也称为断层放疗tomtherapy)，可以避免旨在消除作为潜在的设置误差重要来源的分野（field patching ）。如果可行，质子治疗可考虑作为螺旋调强放疗或容积调强弧形治疗的替代方案，以减少长期的副作用(IIIB级)。使用质子治疗的儿童和使用光子治疗的儿童有相似的生存结果。依照儿科研究方案，我们推荐术后28-42天开始放疗。
全身系统性治疗
髓母细胞瘤是一种化学敏感性肿瘤。除了切除术和放疗，成人髓母细胞瘤患者不论其风险类别，应接受全身系统性治疗(IIA级)。治疗建议以儿科试验，和对在儿科试验、成人单臂前瞻性试验中的成人队列的回顾性分析为基础。
开发出的Packer化疗方案(8个药物剂量：长春新碱1.5毫克[放疗期间最多2毫克]/ m²，再接着用（最多8个周期的），6个周期的第1天的洛莫司汀75毫克/ m²,第1天的顺铂70毫克/ m²，以及第1天，第8天，第15天的长春新碱1.5毫克(最多2毫克)/ m²)，且减少或不减少放疗剂量。这个方案以一系列的儿科试验治疗为基础，也被用于成人。在回顾性评估的试验队列(HIT-2000)中， 49例成年非转移性疾病患者联合接受治疗放化疗，74%有4年的无事件生存期，总体生存率94%。青少年和成人对Packer化疗方案的耐受性似乎比儿童更糟。总之，对所有方案来说，可以预料，成年患者与年龄相关的对强化化疗的耐受性比儿童较弱。因为我们尚没有关于顺铂，洛莫司汀，长春新碱会被急性和迟发的毒副作用较少的药物所代替的任何研究的结果，只能建议严格的降低剂量的规则(strict de-escalation rules)。某些研究考虑用卡铂替代顺铂,以预防非血肿性副作用,但尚未作为主要治疗手段在成人中进行研究。替代疗法，如Taylor方案(对3-16岁的儿童在放疗前，使用包涵长春新碱、依托泊苷、卡铂的化疗，并与环磷酰胺用交替使用)，没有对成人进行前瞻性评估。
在成年人中，只存在单臂前瞻性的主要基于与顺铂组合的不同的化疗方案的试验，。在由Brandes和他的同事进行的前瞻性的2期试验中，26例有(T3b-T4, M1-M3病变，或术后肿瘤残留）高风险的患者接受了两个周期的先期化疗，主要包含顺铂，再行放疗和辅助化疗。在中位随访7.6年后，5年无进展生存率为69%(95% CI 54-89%)， 5年总体生存率为73%(58 - 92%)。10例低风险患者仅接受了放疗，他们的5年无进展生存率为80% (95% CI 59-100%)， 5年总体生存率为80% (58 - 100%)。中位随访10年对该项试验的进一步的回顾性分析表明，放疗后接受接受基于顺铂类化疗的低风险患者5年和10年的总体生存率均为100%，而单独接受放射治疗的患者5年和10年的总体生存率分别为100%，和78·6%(p = 0·079) 。
年龄大于21岁的未行风险分层的前瞻性2期试验(NOA-07)患者使用Packer方案，并评估毒副作用和与治疗相关的术后放化疗终止。该方案对于大多数患者来说进行6个周期的治疗是可行的，但白细胞减少症，多发性神经病变，和耳毒性是主要的毒副作用。可行性取决于年龄，相比45岁以下的患者，45岁以上的患者有更严重的不良副反应事件。作者建议对首次出现多发神经性病变(polyneuropathy）症状时停用长春新碱（vincristine ）。3年无副反应事件生存率为66.6%，3年无进展生存率为66。6%，总体生存率为70.0%。
荟萃分析还表明，放疗与化疗联合相比单独放疗，有更大的获益。Kocakaya和同事们仔细研究了227篇文章中从1969年到2013年治疗的907例成年患者。在治疗过程中的任意时间点上，(71%)接受化疗的患者生存期（中位总生存期108个月，95% CI 68.6-148.4个月)，较(29%）接受放疗的患者（57个月，95% CI 39.6-74.4个月)的生存期长。对在2004年到2012年，751例接受治疗的18岁以上的患者的国家癌症数据库注册表（the National Cancer Database registry ）的回顾性分析，也支持术后放疗和化疗有优于放射治疗的优势。
目前还没有关于伴随成人放疗的最佳化疗方案的随机数据。长春新碱是最常使用的，然而，治疗常在早期因为多发性神经病变而终止。没有获得支持高剂量化疗联合自体干细胞移植进一步改善成人髓母细胞瘤的疗效的数据。
其他治疗方法
随着对髓母细胞瘤亚型的认识，未来可以在美国获得个体化的靶向治疗。有几项实验在研究SMO抑制剂，应被纳入到未来对成年人的临床研究中。大规模的注册登记已经开始启动，以高通量方法在几个分子水平上描述肿瘤样本的特征(NCT02238899，NCT02417324)。在可接受的时间框架内，这些举措显示在分子水平上筛选患者是可行的，并具有潜在的可执行性（actionable readout ）。基于这种筛选的工作的对靶向药物的系统研究，尚未完成。减少剂量的常规放疗及诸如断层放疗（tomotherapy）和质子治疗是现有标准的可能的替代，在前瞻性临床试验中得到探索。其中一项这方面的试验是测试对成人患者降低放射治疗剂量同时与化疗的组合治疗有中间风险（intermediated）的髓母细胞瘤(NCT01857453)。
监查和随访
除临床检查外，应使用MRI评估疾病状况、治疗反应和随访(IV A级)。磁共振监测能早期发现局部肿瘤复发。复发时，髓母细胞瘤的诊断具有挑战性，尤其是有沿着蛛网膜下腔播散的患者，这种播散通常无症状。到目前为止，尚未发表国没有关于对成人进行临床和MRI随访的具体建议。治疗过程中，每3个月进行磁共振的扫描是常见的做法，并推荐给所有的亚型(图3)。积极治疗阶段后，在确诊后的5年里，每3-6个月随访颅脑MRI,接下来可能进行长达10年的年度随访。对有疑似进展性疾病患者，应进行短期(4-6周)验证性MRI检查(IV A级)每次门诊时，监查和随访至少应包括临床检查和内分泌功能，评估视力、听力、肾功能、皮肤完整性，多发神经性病变和生育能力，并考虑到社会心理方面。
图3:成人髓母细胞瘤的诊断和治疗途径。
只有在完成分期后有高水平的循证证据充足的建议才被包括在内。
(A)在一线背景下的诊断和治疗途径。
(B)有复发情况下的诊断和治疗途径。GTR =大体全切除。MB =髓母细胞瘤。CSF =脑脊液。M0 =没有转移的证据。M1=脑脊液中的显微镜下肿瘤细胞。
大多数复发是脑部局灶性或多灶性的。发生全身性转移，包括神经系统外播散到骨髓、骨骼、肺和肝脏，WNT依赖性髓母细胞瘤中度转移患病率约为5%，在第4组中患有髓母细胞瘤约有30%的有高的转移患病率。相比类似的儿科髓母细胞瘤，成人SHH-MB（髓母细胞瘤）更为频繁地在肿瘤瘤床局部复发，并有较高的迟发神经系统外复发的倾向。我们建议只在有骨痛或血液学参数受损的情况下进行骨髓取样。复发的时间间隔差异很大，在诊断的6年内大多数情况下报告的复发的中位数间隔为24个月至50个月，虽然也有个别复发报道在诊断后18年的成人中有迟发的复发。相比取决于患者年龄，青春期后患者和成人的生存率更多取决于髓母细胞瘤亚型。
复发的诊断和治疗
对于髓母细胞瘤的成人患者，没有已经发表的确切的建议。随访应该遵循一线治疗的建议(III A级)，并如果合适，应根据临床症状和体征扩展分期（extend staging）。只要有可能，患者应在有对照临床试验中接受治疗。
如果能够全切除，或在肿瘤播散的情况下，如果可以缓解症状，应该进行第二次手术(III级A。如果脊柱脊髓被实质性脊柱内转移瘤压迫)。在选定的最初接受减少剂量的颅脑脊髓照射治疗的儿科患者，第二次颅脑脊髓照射作为抢救性治疗用看来是可行的。这些数据是否可以转化到成成人还没有得到研究。在局灶性复发的情况下，局灶性放射治疗也可用于成人(III B级)
在成年人中，化疗在复发中的作用还没有进行过系统性调查。考虑到具体年龄组的生物学，对于儿童髓母细胞瘤的治疗的建议可被用作决策的基础。使用卡帕和依托泊苷（etoposide）进袭静脉化疗在 HITREZ-REZ-2005研究(NCT00749723)开展；口服替代治疗包括联合化疗和依托泊苷和曲洛磷胺（trofosfamide）。其他的方案，比如有节奏的（metronomic ）和靶向抗血管生成治疗(NCT01356290)，拓扑替康（topotecan ）和替莫唑胺(NCT00918320)或替莫唑胺和伊立替康（irinotecan），某些可以考虑在个体的基础上，使用贝伐珠单抗作为补充。虽然缺乏小型队列客观反应的个体数据，如果分子数据是可用的，都可以考虑在生物学基础上对复发或难治性成年SHH髓母细胞瘤患者使用索尼德吉（sonidegib）或维莫德吉（vismodegib），无论是否联合细胞抑制剂(cytostatic)治疗。没有数据支持对复发性疾病使用干细胞抢救高剂量化疗。
副作用和长期的病人护理
早期副作用，如延迟的恶心或呕吐、听力下降、或继发于基于铂剂的化疗肾脏毒性是禁用的，可以影响生活质量。治疗期间应密切监测，因为它们是可以部分预防的。早期血液病学的毒性与大多数使用的化疗有关，但是也和头颅和脊柱放射治疗有关。多发神经病变经常发生在治疗初期，不只是由于长春花生物碱（vinca alkaloids ）的累积剂量，但也与铂剂衍生物有关。任何剂量的顺铂都有听力损失的风险。如果结合对乳突区域的放疗，累积剂量超过300毫克/ m²与高血压和严重的听力损失均有关。治疗后可能会增加听力障碍，且据报道，超过40%的成年接受单独放疗治疗或联合铂剂化疗患者，。2019年，国际协调小组指南（the International Guideline Harmonization Group ）最近提出他们在以铂剂为基础的化疗、以及头部或脑部放疗(≥30 Gy)后，评估耳毒性的建议。
迟发性毒副作用是髓母细胞瘤病患者的一个关键问题，并且可能会被低估。青少年和成人接受放射治疗，且多药化疗有很高的患病率和迟发性血液病和神经毒性。长期与放射治疗有关的结构性后遗症是脑白质脑病，放射性血管病变或脑卒中、脑膜瘤和胶质母细胞瘤等继发性肿瘤以及发生白内障。颅脑脊髓照射后的神经认知损伤在儿童中更为严重，但在如成人患者照射中也很普遍。神经认知应该接受神经认知评估(II B级；例如,每隔1年)。
治疗后，应进行终身的临床随访，用于在早期检测迟发的毒性(II B级)。随访应该在专业机构进行，由来自多学科团队的一个领导医生协调。门诊应该包括彻底的临床检查(包括视力、听力、皮肤和多发性神经病变的评估)，头颅MRI(至少10年)，实验室检测、(包括血液、肾脏和内分泌参数，听力测定和神经认知测试与职业整合和社会心理咨询(III B级)，内分泌障碍重点关注垂体前叶功能不全应由内分泌专家(IIB级)监护。应基于临床症状附加检测。
与普通大众相比，髓母细胞瘤的幸存者不太可能达到社会独立，获得高等教育学位，或结婚。此外，可能会随着年龄增长，他们有患上心理健康问题的风险。髓母细胞瘤成人患者的研究报告45%的需要治疗干预的病人有抑郁或焦虑。因此，应该定期监测焦虑和抑郁(II B级)，用标准化的方式(如护理护照)记录终身随访。
诊断和治疗的前景
一种稳健的分子级髓母细胞瘤诊断方法是DNA甲基化分析。补充到分子亚组，基因小组测序（gene panel sequencing）或全外显子组测序已被证实有助于确定潜在的治疗靶体(尽管没有被前瞻性证明有相关性)和评估遗传倾向。未来分子技术与信息层面的附加集成的发展，如放射组学成像数据，可能有助于进一步改善髓母细胞瘤的分类和预后评价。
对髓母细胞瘤儿童进行的首次临床试验将使用当前患者亚型的组织学或遗传学分类方案招募患者(如SJMB12 [NCT01878617]和PNET5 [NCT02066220])。第一个成人患者基于基因型的试验(EORTC-1634-BTG)将于2020年中期开始。因为分子亚型及其遗传驱动因素已经有明确的定义，且可找到有待确认其价值的靶向治疗，髓母细胞瘤特别适合这种情况。
侧重于代谢(共振光谱)和弥散张量成像的磁共振成像技术越来越多地被用于可视化肿瘤生物学和区分髓母细胞瘤亚型。此外,图像特征分析和机器学习分类的进展能使得从髓母细胞瘤磁共振成像中能非侵袭性预测基因组畸变。加上模拟脑瘤中的肿瘤生长的算法策略，这样的分析提供在治疗过程中了解肿瘤动态的可能性。诊断方法的设备可以更容易地对未来的治疗的副作用进行分类和监测，且靶向治疗可能更容易获得。
结论
在青春期后的病人和成人中，髓母细胞瘤是一种非常罕见的肿瘤。在本综述中，我们向这类患者提供最佳的可能的方法以理性诊断和治疗措施。大部分的建议尽可能是基于成人的数据，或者，如果没有可用的成人数据，但如果合理，根据儿科数据。
目前，髓母细胞瘤的诊断是基于2016年世界卫生组织（WHO）分类，哪个是连续的补充新的分子发现和可靠的诊断工具，如DNA甲基化和基于分类的分析，这是希望能够有更彻底的危险分层。在成人中，证据来自关于治疗方案的随机研究，因为这种疾病很罕见，所以缺乏。放射治疗和全身系统治疗主要是基于儿童的研究。因此，不管个体风险，大部全切除后多数患者用颅脑脊髓照射治疗再维持化疗。
然而，相比儿童，成年人往往有更明显的毒副作用。彻底的副作用管理，因此，社会心理方面的覆盖重点关注这些病人。因此，最近的临床研究已经开始进行，目的是减步减少毒副作用的治疗和增加靶向治疗以增加疗效。治疗的主要目标是受影响的患者在治愈疾病同时保持生理和心理上的社会完整性。
