致力于创建针对严重遗传罕见疾病的转化性RNA疗法的ProQR Therapeutics，宣布了其候选产品QR-421的 Stellar 1/2期临床实验的中期分析结果，QR-421针对的适应症是由基因USH2A第十三号外显子突变引起的Usher综合征/非综合征（nsRP）。

　　分析结果显示：QR-421a表现出令人鼓舞的早期活性，其中25%的患者在多项预后指标中获得一致的收益，且耐受性良好，无严重不良事件。

　　针对罕见眼病的RNA疗法

　　QR-421a是一款研究性的基于RNA的寡核苷酸，旨在解决USH2A基因第十三号外显子突变引起的2型Usher综合征和非综合征性视网膜色素变性中视力丧失的根本原因，这种外显子的突变会导致Usherin蛋白的丢失，Usherin蛋白的丢失导致疾病的发生。

　　QR-421a旨在通过使用外显子跳跃方法恢复功能性Usherin蛋白，目的是停止或逆转患者的视力丧失。QR-421a通过眼内玻璃体内注射给药，并已在美国和欧盟获得孤儿药称号，并获得了FDA的快速通道和罕见儿科疾病称号。

　　Stellar或PQ-421a-001，是一项针对因USH2A基因第13外显子突变而导致视力下降的成人的QR-421a的首次人体研究，在北美和欧洲的专家站点进行。这是一项双盲、随机、24个月的研究，探索玻璃体内注射不同剂量的QR-421a和对照假操作的安全性和有效性。

　　此次公布的中期分析数据是基于 Stellar 临床试验的第一个和第二个队列分别用药后9个月和3个月的数据。这两个队列一共涉及了14名受试者（年龄在24-65岁之间）。

　　在50μg 队列（低剂量队列）中，共有6名受试者，其中4名接受QR-421a注射，2名接受假操作；100µg 队列（中等剂量队列）中，共有8名受试者，其中4名接受QR-421a注射，4名接受假操作。

　　该实验对象群在疾病特征上存在差异，包括遗传背景为Usher综合征和非综合征（nsRP）的受试者，USH2A基因第13外显子的纯合子和杂合子突变的受试者，视觉障碍从轻到重。

　　两名患者对治疗产生了反应

　　到目前为止，两个队列中，均观察到QR-421a的耐受性良好，未发现严重不良事件。6例接受假操作的受试者的结果测量显示在“背景数据”水平上没有一致性；相比之下，在接受QR-421a治疗的8名受试者中有2名在多个指标中获得积极结果。

　　反应者1：

　　接受了50μg 低剂量的QR-421a注射，在3个月随访中观察到开始产生效果，效果维持了6个月或更长时间，这与QR-421a在感光体中的预期半衰期一致。这位受试者是USH2A基因第13外显子的纯合子突变型Usher综合征患者，在基线时有中度视力障碍（周边视力受影响）。

　　在多种相关指标中观察到一致的益处，包括全场刺激阈值测试（FST）：未经治疗的眼睛恶化5 dB，经治疗的眼睛稳定；暗适应色度（DAC）视野检查：未经治疗的眼睛

　　反应者2：

　　接受了100µg 中等剂量的QR-421a注射，在随访的第三个月观察到起效。这位受试者是USH2A基因第13外显子的杂合子突变型非综合征（nsRP）患者，在基线时有严重的视力障碍（周边和中央视力受到影响）。

　　在多种指标中观察到一致的益处，包括FST：经治疗的研究改善了12 dB，未治疗的眼睛未改善；DAC：经治疗的眼睛高达10 dB，未治疗的眼睛恶化；基线最佳矫正视力（BCVA）：经治疗的眼睛与33个字母的基线相比，改善了7个字母，未经治疗的眼睛没有变化。

　　根据迄今为止的安全性概况和早期观察到的功效证据，该公司计划利用自适应设计的优势，并将100 μg人群扩大至其他USH2A基因第13外显子的杂合子突变型。计划并行进行剂量升级至200 μg（高剂量）。一旦所有其他受试者均达到至少3个月的治疗，将计划进行剂量和基因拷贝依赖性安全性和有效性的中期分析

　　ProQR的研发执行副总裁David Rodman博士表示：“该结果支持我们按计划继续进行试验，同时扩大队列和增加剂量，以探索潜在的研发方向。重要的是，这些数据支持了我们眼科部门正在进行的第二个临床试验项目，该项目具有人视网膜细胞体外培养实验的有效数据支持，为我们细胞诱导转化技术和平台技术提供了进一步的支持。”

　　COVID-19大流行对ProQR的影响

　　ProQR公司表示，COVID-19大流行正在迅速发展，引发了全球健康问题，且持续时间、严重性和确切影响目前还无法可靠的预测。在与试验站点进行磋商之后，ProQR预计所有正在进行的试验和预定试验都将推迟，包括Sepofarsen对Leber先天性黑病10（LCA 10）的关键试验。

　　ProQR正在对疫情做出应对，以支持快速发展。对于QR-421a和QR-1123的试验。

　　结语

　　Usher综合征是并发性耳聋和失明的主要起因。此综合征患者通常会发展到中心视力非常有限和中重度耳聋的阶段。2型Usher综合征是Usher综合征中最常见形式之一，由 USH2A基因突变引起。目前为止，没有被批准或正在临床开发治疗与2型Usher综合征相关的视力丧失的药物疗法。

　　目前，ProQR的早期数据让我们看到了这些患者潜在的希望，未来，让我们拭目以待！

　　参考资料：

　　1.https://ir.proqr.com/news-releases/news-release-details/proqr-announces-positive-findings-interim-analysis-phase-12#

　　2.https://www.proqr.com