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某小分子调节PTEN的活性而抑制破骨细胞生成防止炎性骨溶解

某小分子调节PTEN的活性而抑制破骨细胞生成防止炎性骨溶解
2021年01月05日 15:03 新浪网 作者 医学顾事

   骨是一种硬度较高的组织。骨在不断地重塑自己以便调节骨基质的稳态和维持骨髓腔内微环境的动态平衡。骨重塑是一个十分复杂的生物学过程,骨重塑过程包括成骨细胞介导的骨形成和破骨细胞(OC)介导的骨吸收。病理性骨丢失通常是由于过多的OC形成和骨吸收,从而导致各种严重的、无菌或菌性炎症的、溶骨相关性疾病。例如假体周围的骨碎片可以引起无菌炎性骨溶解;而化脓性骨溶解可以导致感染性骨髓炎(OM)。在世界范围内临床上骨感染患者数量在不断增多。目前治疗骨感染的主要策略是抗感染和抗骨溶解。因为骨感染的治疗给各国社会都带来了较大的经济负担,所以开发有效预防和治疗骨感染的方法就显得十分重要。

   2020年12月1日,Clinical and Translational Medicine杂志在线发表了重庆第三军医大学 Shiwu Dong 教授团队的最新成果 “ Erythrocyte microRNAs show biomarker potential and implicate multiple sclerosis susceptibility genes ”[6]

   炎性骨溶解是一种十分严重的感染性骨病。炎性骨溶解通常发生在整形外科手术过程中,是由骨基质稳态的动态平衡被打破引起的。因而炎性骨溶解是外科手术的风险之一。希望可以开发出新的可以抑制过多破骨细胞生成的有效药物,从而有效地防止炎性骨破坏。

   在本项研究中作者及其团队首先通过体外试验探讨了化合物17对炎性骨溶解的作用及其相关的分子机制。然后用脂多糖(LPS)诱导的小鼠颅盖骨骨溶解模型评价化合物17在体内对炎性骨破坏的保护作用。

   结果作者及其团队发现在 RANKL 和 LPS 刺激后,化合物17可以通过时间和剂量依赖的方式抑制OC的分化和抑制骨吸收。而化合物5和化合物13没有类似的作用。从分子机制上讲,化合物17可以通过减少磷酸化酶和张力蛋白同源类似物(PTEN)的泛素化水平从而促进 PTEN的活性。化合物17可以抑制 RANKL 诱导的 NF-κB 信号通路,导致破骨细胞生成相关基因的表达受抑制,以及NLRP3炎症小体的生成受抑制。研究还表明化合物17在成骨细胞的分化和矿化过程中发挥十分重要的作用。由于化合物17具有抗炎作用,作者还探讨了是否化合物17可以负向调节巨噬细胞的极化和复极。结果表明化合物17可以负向调节M1巨噬细胞的极化和复极。体内试验表明化合物17 可以通过抑制破骨细胞生成和抑制炎症反应,从而使小鼠不会出现LPS诱导的炎性骨破坏。

   结论是化合物17可以通过抑制破骨细胞生成和抑制炎症反应,对炎性骨破坏起到保护作用。提示化合物17对炎症溶骨性疾病有治疗作用。

   总之,作者第一次证明化合物17(化合物17与HECT结构域抑制剂类似)可以通过减少PTEN的类泛素化而增强PTEN的活性,进而在体外抑制破骨细胞生成。此外RANKL可以在不同剂量化合物17存在的条件下促进骨矿化。化合物17可以负向调节M1巨噬细胞的极化和复极。本项研究的不足之处在于体外试验中必须用到很高浓度的化合物17,而高浓度的化合物17并不适用于临床实践。此外化合物17存在时会出现迈克尔加成反应。在改善了相关的迈克尔加成反应后,化合物17可以作为炎症溶骨性疾病潜在的治疗药物。

  REFERENCES

  1. CohenMMJr. The new bone biology: pathologic, molecular, and clinical correlates. Am J Med Genet A. 2006;140(23):2646-2706.

  2. Kular J, Tickner J, Chim SM, Xu J. An overview of the regulation of bone remodelling at the cellular level. Clin Biochem. 2012; 45(12): 863-873.

  3. Waldvogel FA, Medoff G, Swartz MN. Osteomyelitis: a review of clinical features, therapeutic considerations and unusual aspects. N Engl J Med. 1970;282(4):198-206.

  4. Lew DP, Waldvogel FA. Osteomyelitis. N Engl J Med. 1997; 336(14): 999-1007.

  5. Cassat JE, Hammer ND, Campbell JP, et al. A secreted bacterial protease tailors the Staphylococcus aureus virulence repertoire to modulate bone remodeling during osteomyelitis. Cell Host Microbe. 2013;13(6):759-772.

  6. Chen Y, Hu W,Wang Y, et al. A selected small molecule prevents inflammatory osteolysis through restraining osteoclastogenesis by modulating PTEN activity. Clin Transl Med . 2020;10:e240.

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