来源：生命科学前沿

　　刘磊教授，山东大学化学与化工学院副院长、课题组长、博士生导师、国家优青。2003和2006年在兰州大学分别获得学士和硕士学位，师从王锐教授；2011年在匹兹堡大学获有机化学博士学位，师从Paul Floreancig教授；2011年-2012年在哈佛大学Yoshito Kishi 课题组进行博士后研究。2012年加入山东大学，成立独立的研究小组。2024年获国家杰出青年科学基金。

刘磊教授

　　刘磊课题组长期从事有机合成和药物化学研究，主要研究方向：不对称氧化、廉价金属催化的选择性氧化及其在复杂分子合成中的应用、药物化学。至今以通讯作者在J. Am. Chem. Soc.，Angew. Chem. Int. Ed. 和Nat. Commun.等期刊发表70篇研究论文。在此，我们汇总了刘教授的代表性论文与大家一起分享，内容如下，

　　JACS：吲哚后期化学和对映选择性氧化生成c3 -单取代氧化吲哚

　　手性氧化吲哚是一种特殊的结构基序，存在于各种天然产物和药物中。目前在3,3-二取代吲哚的催化对映选择性合成方面取得了重大进展。与此形成鲜明对比的是，3-单取代氧化吲哚催化不对称构建的成功例子少得令人惊讶，这可能是由于叔立体中心通过烯醇化易于外消旋化。现有的分离方法总是需要多个步骤来制备底物，并且受到羟吲哚3-取代模式的限制。因此，开发一种通用且实用的催化不对称方法来快速生产结构多样的3-单取代氧化吲哚是非常可取的但颇具挑战的。

　　受酶作用模型的启发，山东大学刘磊教授和Xigong Liu等人设想鉴定一种合适的手性金属催化剂，该催化剂可以在温和的氧化条件下独特地同时催化对映选择性吲哚环氧化和随后的立体选择性2,3-羟基迁移，这可能会解决化学和对映选择性以及外消旋化的问题。在本文中，作者提出了一种通用的钛催化的3-取代吲哚的化学和对映选择性氧化，这种氧化很容易通过简单吲哚的一步合成获得。通过使用简单的钛（salan）配合物与绿色经济的H2O2水溶液的组合，可以生产出一组不同的手性3-单取代吲哚，产率高达96%，ee为99%，底物/催化剂比（S/C）为10000。这种温和而实用的不对称反应耐受多种官能团，从而使一系列商业药物和天然产物的晚期不对称多样化以及一系列酶拮抗剂的晚期不对称构建成为可能，而所有这些都很难通过现有方法实现。

　　文献链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.3c11742

　　JACS：胺催化不对称氧化制羟胺

　　手性羟胺是制药和农用化学品中越来越常见的结构元素，但它们的不对称合成仍然具有挑战性。尽管对映选择性氧化是制备具有更高氧化态的手性氧化物的最直接方法，但不对称甚至非对称胺氧化为羟胺的问题一直没有得到很好的解决。

　　在此，山东大学刘磊教授报道了一种钛催化的外消旋胺不对称氧化反应，提供了一系列结构多样的手性羟胺，具有优异的化学和对映选择性。值得注意的是，在立体中心上具有不同取代基模式的羟胺，包括α，α-酯烷基、α，α酰胺烷基、α-芳基烷基、α、α-炔基烷基和α，α二烷基，具有良好的耐受性和良好的官能团相容性。研究观察到该催化剂周转率高达5000，选择性因子高达278。这一发现为手性羟胺作为药物发现的设计元素提供了一个普适的平台，并为具有挑战性的底物的金属催化不对称氧化提供了见解。

　　文献链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.3c09172

　　JACS：锰催化吲哚类苯基C-H叠氮化反应的位点选择性和对映选择性

　　在C3碳立体中心含有氮原子的吲哚啉是医学相关天然产物和合成药物中常见的结构基序。然而，目前报道的制备它们的催化不对称方法很少，并且这些方法总是依赖于吲哚的脱芳烃环化。吲哚啉的苄基C3-H键形成对映选择性C-N键有望提供一种简单的策略，以促进分子框架的广泛多样化，并为先导化合物的发现开辟新的化学空间，但迄今为止几乎还没有成功建立。

　　针对此问题，山东大学刘磊教授等人描述了一种锰催化的吲哚啉的高度位点选择性和对映选择性苄基C-H叠氮化反应。该实用方法适用于具有良好官能团耐受性的叔苄基C-H键的叠氮化，可以高效地获得结构多样的含叔叠氮化物的吲哚啉，具有优异的位点、化学和对映选择性。对于一系列含仲叠氮化物的吲哚啉，仲苄基C-H键的位点选择性和对映选择性叠氮化进一步证明了该方法的普遍性。苄基C-H叠氮化方法允许通过叠氮化后操作在吲哚啉框架的C3位点直接和对映选择性地安装各种氮基官能团和各种生物活性分子。最后，作者还展示了克级规模的合成，进一步突出了该方法的合成潜力。通过实验和计算相结合的机理研究阐明了反应机理和立体选择性的起源。

　　文献链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.2c07089

　　JACS：非环体系中叔丙炔C(sp3) -H键的催化对映选择性羟基化:动力学解析研究

　　C（sp3）-H键的直接位点选择性和对映选择性氧官能化形成具有一般范围、可预测选择性和制备有用产率的醇，代表了合成有机化学标准逻辑的范式转变。然而，对于富对映体叔醇合成中叔C-H键的酶促或非酶不对称羟基化的知识严重缺乏。

　　受生物催化中的锁和钥匙模型（lock-and-key model）的启发，山东大学刘磊教授等人报告了一种实用的锰催化的无环体系中叔炔丙基C-H键的对映体分化羟基化反应，高效地生产出结构多样的富对映体叔炔醇，具有极其有效的化学和对映体鉴别。作者鉴定了一种具有封闭活性位点的化学催化剂，该催化剂埋在高度空间要求的手性环境中，将有助于反应。作为对贱金属催化可持续不对称氧化发展的持续兴趣，作者在这里描述了在无环链中叔C-H键的第一个实际不对称羟基化，提供了结构多样的手性叔炔丙醇。值得注意的是，羟基化产物在化学、生物学和材料科学中具有重要意义，但它们的对映选择性合成仍然存在底物通用性有限的问题。这种锰催化的方法具有高度对映体区分的HAA和立体保持的氧复合，从而允许剩余的手性炔烃有效地氧化为具有相反构型的相应炔丙醇。

　　文献链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.4c03610

　　JACS：甲烷单加氧酶模拟不对称氧化

　　甲烷单加氧酶（MMO）是自然界中催化氧化反应的主要酶，其活性位点含有μ-羟基羧酸桥联的非血红素二铁（III）核心。然而，模拟MMO结构进行化学氧化的合成金属配合物仍然难以捉摸。迄今为止，尚未建立有效的MMO催化不对称氧化系统。两个主要挑战阻碍了反应设计。首先，组装手性μ-羟基羧酸酯桥联的二铁配合物是一项艰巨的挑战，这需要具有合适身份和几何排列的单体手性铁前体与合适的羧酸衍生物有效配位。其次，这种结构稳定的手性羧酸盐桥联二铁配合物应含有多种可修饰的元素，以实现理想的对映体控制，这进一步增加了设计MMO模拟系统的难度。另一方面，脱氢反应是氧化过程的另一个重要组成部分。与各种众所周知的不对称氧化反应相比，对映选择性脱氢仍然开发地不够完备。

　　山东大学刘磊教授等人设计并合成了一系列以salan为基础配体、芳基羧酸钠为添加剂的甲烷单加氧酶（MMO）模拟手性羧酸盐桥联（μ-羟基）二铁（III）二聚体配合物。手性二铁配合物在使用环境友好的过氧化氢作为氧化剂的吲哚啉脱氢动力学拆分中表现出高效的催化反应活性。特别是，在手性识别方面，含有空间位阻的salan配体和2-萘甲酸酯桥的复杂C9可以作为最佳催化剂。进一步的研究表明，这种MMO模拟手性催化剂可以在脱氢条件下通过自组装容易地产生。自组装催化体系适用于一系列具有多个立体中心和不同取代基模式的吲哚啉，具有高效的手性识别能力（选择性因子高达153）。

　　文献链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.2c00638

　　Nat. Commun.：位点选择性和对映选择性C(sp3) - H氧化使环苯基叠氮化物的动力学分解成为可能

　　外消旋体的催化非酶动力学拆分（KR）仍然是制备对映体纯化合物的最有力工具之一，但其目前还主要依赖于对反应性官能团的操纵。此外，由于叠氮基的小尺寸和不稳定性，有机叠氮化物的催化KR是一个巨大的挑战。

　　在此，山东大学刘磊教授等人描述了一种通过位点和对映选择性C（sp3）-H氧化的环状苄基叠氮化物的有效KR。锰催化的氧化KR反应具有良好的官能团耐受性，适用于一系列四氢喹啉和吲哚啉基有机叠氮化物，具有优异的位点和对映体区分能力。计算研究表明，有效的手性识别源于底物和催化剂之间的氢键相互作用。根据上述结果，作者表明，首先，鉴于苯并稠合含氮杂环在现代药理学中的重要性，作者选择了一系列带有此类骨架的外消旋苄基叠氮化物作为底物。其次，作者选择易于修饰的salen作为基础配体，寻找合适的贱金属催化剂。第三，改变氮部分上的保护基团也可能为调节手性识别提供机会。基于这些考虑，一系列（36个实例）具有从良好至优异的选择性因子（高达95）的环状苄基叠氮化物可参与氧化KR。

　　文献链接：https://www.nature.com/articles/s41467-022-29319-z

　　Nat. Commun.：不对称羟胺生成吲哚类化合物的动力学分解

　　氧原子转移（OAT）反应在生物系统、有机合成和工业过程中无处不在。目前的不对称OAT研究主要集中在烯烃和硫化物的氧化，涉及C-O和S-O键的形成。基于经济和环境因素，不对称OAT与仲胺反应生成涉及N-O键形成的对映体纯羟胺将是KR设计的理想模板。然而，胺的不对称OAT仍然是一个巨大的挑战。迄今为止，尚未确定仲胺通过酶催化或非酶催化不对称氧化生产羟胺，这可能归因于三个关键挑战。首先，胺固有的高反应性导致在没有催化剂干预的情况下容易发生非选择性氧化。其次，仲胺竞争脱氢为亚胺通常伴随着预期的OAT过程。第三，羟胺产品中的手性可以通过进一步氧化为硝酮而很容易地被破坏。另一方面，从原子效率（48%）、易于处理和生态效益的角度来看，过氧化氢水溶液是一种理想的氧化剂。

　　鉴于光学纯吲哚啉在现代药理学中的重要性，山东大学刘磊教授等人报告了一种钛催化的吲哚啉KR，它使用H2O2作为氧化剂并涉及 N-O键形成。以环境友好的过氧化氢为氧化剂的经济实用的钛催化不对称氧化适用于一系列具有多个立体中心和不同取代基模式的外消旋吲哚，具有高效的化学选择性和对映体鉴别。最后，作者还探索了难以合成的生物活性分子的晚期不对称氧化。

　　文献链接：https://www.nature.com/articles/s41467-021-22658-3

　　Angew：非对映和对映选择性1,6-共轭氧化加成法构建邻季碳立体中心

　　在无环体系中不对称构建具有至少一个部分的邻近季碳立体中心是一个艰巨的挑战。山东大学刘磊教授等人提出了一种涉及非对映和对映选择性氧化1,6-共轭加成的解决方案。该方案对于无环体系中具有一个中心的邻季碳立体中心，2,2-二芳基乙腈和各种α-取代的环状1,3-二羰基的实际不对称交叉脱氢偶联以优异的产率和立体选择性进行。该方法的普遍性进一步通过使用无环β-酮酯作为偶联剂在无环体系中立体选择性地创建具有两个中心的邻近季碳立体中心来证明。此外，作者还计算研究阐明了非对映选择性和对映选择性的起源。

　　文献链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202105594

　　Eur. J. Med. Chem.：一种新型四氢异喹啉(THIQ)类似物诱导线粒体依赖性细胞凋亡

　　癌症仍然是全球癌症相关死亡的主要原因，非小细胞癌症（NSCLC）占癌症病例的80%以上。目前对非小细胞肺癌的治疗效果有限，治疗耐药性迅速发展。

　　在之前的研究中，山东大学刘磊教授和Xia Sun等人已经表明C1-苯基乙炔基四氢异喹啉（THIQ）类似物4对PC3人前列腺癌症细胞具有抗增殖活性。然而，在A549癌症细胞中，这种抗癌效果是用相对高的IC50实现的。为了提高药物的效力，本研究采用氧化C-H功能化策略制备了一系列新型THIQ类似物（类似物5a-d），并对其对A549肺癌癌症细胞的潜在抗癌活性进行了研究。在这些类似物中，类似物5c可以以剂量依赖的方式显著抑制A549细胞增殖，合理的IC50为14.61±1.03μM。这种作用是由类似物5c诱导的G0/G1期阻滞和细胞凋亡介导的。用类似物5c治疗可诱导活性氧（ROS）积累、线粒体膜电位破坏、谷胱甘肽减少、细胞内钙离子（Ca2+）升高和Caspase-3激活。此外，类似物5c可导致A549细胞中DNA双链断裂和p53通路的激活。总之，产生类似物5c的氧化C-H功能化策略可以通过诱导A549细胞线粒体依赖性凋亡来提高药物抗癌疗效。

　　文献链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0223523418302526

　　Bioorganic & Medicinal Chemistry：新型1,3,4,9-四氢吡喃[3,4-b]吲哚通过抑制PI3K/AKT/mTOR通路治疗三阴性乳腺癌

　　三阴性乳腺癌（TNBC）是癌症的一个亚群，其特征是侵袭性高，预后差。目前，TNBC患者还没有治愈性的治疗方案。山东大学刘磊教授和曲思凤研究员等人采用分子杂交策略，将苯并吡喃和吲哚药效团结合在一起，快速构建了结构简单的1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]吲哚文库。构效关系研究表明，化合物23对MDA-MB-231细胞表现出最强的作用，IC50值为2.29μM。机制研究表明，化合物23通过将细胞周期阻滞在G0/G1期来抑制细胞增殖。它通过破坏线粒体膜电位（MMP）、积累活性氧（ROS）、减少谷胱甘肽（GSH）、升高细胞内钙离子（Ca2+）和激活胱天蛋白酶级联反应诱导细胞凋亡。此外，化合物23显著抑制了MDA-MB-231细胞中PI3K/AKT/mTOR通路的调节因子，表明PI3K/AK T/mTOR途径参与了23介导的凋亡。据作者所知，这是吲哚类吡喃类化合物通过抑制PI3K/AKT/mTOR途径进行抗癌活性研究的第一个例子。总体而言，目前的研究表明，化合物23将成为治疗TNBC的有前景的先导化合物。

　　文献链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0968089621006027

　　Bioorganic & Medicinal Chemistry：类非甾体黄体酮受体拮抗剂的合理设计与合成

　　许多研究已经发现孕激素受体（PR）拮抗剂对治疗人类癌症有效。然而，PR拮抗剂的甾体结构可能会与其他激素受体结合，从而导致严重的副作用。另一方面，非甾体PR拮抗剂的抗癌功效很少得到评估。因此，鉴定具有强大抗癌功效的新型非甾体PR拮抗剂具有非常重要的意义。

　　山东大学刘磊教授和Xia Sun等人提出了一种新的无金属氧化c单键H芳基化方法，可以快速合成一系列6-芳基-6H-苯并[c]苯并二氢吡喃衍生物。研究利用多个癌症细胞系筛选了其抗癌活性筛选。对衍生物的结构-活性关系（SAR）的广泛分析表明，上述一系列化合物中的化合物32和34显著抑制了MCF-7细胞的增殖，IC50值分别为6.32±0.52μM和5.71±0.49μM。进一步的研究表明，衍生物32和34可以提高p21的表达，降低CDK4和细胞周期蛋白D1的表达，导致细胞周期阻滞在G0/G1期。此外，衍生物32和34可以通过激活p53通路，即激活Cleaved Caspase-3、p53和P-p53以及提高Bax/Bcl-2比值，以剂量和时间依赖的方式诱导MCF-7细胞凋亡。将衍生物32和34对接到PR同源模型中显示出强大的PR拮抗活性，表明6-芳基-6H-苯并[c]苯并二氢吡喃衍生物是有前景的PR拮抗剂。研究设想衍生物32和34可能是潜在的抗癌药物候选物，有望作为癌症的新型治疗方法。

　　文献链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0968089621000110?via%3Dihub