Nature颠覆性发现:癌基因竟然不在染色体上。癌症治疗关键是什么

Nature颠覆性发现:癌基因竟然不在染色体上。癌症治疗关键是什么
2019年12月07日 10:38 新浪网 作者 百科名医网

Nature颠覆性发现:癌基因竟然不在染色体上。癌症治疗关键是什么

周六,阿尔法想说说前沿科技,就介绍最近医学界特别火的一个发现吧,它叫ecDNA。

其中DNA是很熟悉的词语了,相信我们的小特工和老探员一下子就能get到这是一种和基因相关的物质。

对!ecDNA的中文名,就是染色体外DNA。中学生物课曾讲过正常真核细胞的DNA存在于染色体上,但ecDNA存在于染色体外,这有点反常。

没错,ecDNA的确不同寻常,因为它总是出现在癌细胞中。

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早在1965年,《柳叶刀》首次报道了染色体外DNA的存在,半个世纪过去,却鲜有人重视。

2017年2月9日,美国加州大学Ludwig癌症研究所的研究团队在《Nature》上发表了发现:恶性肿瘤的癌基因并不在染色体上,它们早已从染色体上脱落下来,以单独存在的小型环状DNA的形式存在。

这种小型环状的DNA被称为染色体外DNA,也就是阿尔法前面提到的ecDNA。

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研究团队使用基因组学、生物信息学和传统的细胞遗传学等方式,分析了17种不同的癌细胞,研究了它们的ecDNA。

发现40%的肿瘤细胞中含有ecDNA,而正常细胞中几乎没有ecDNA,当他们在病人来源的脑癌模型中进行研究时,发现90%的癌细胞都携带ecDNA。

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其实,ecDNA在生物界不是特别罕见。像线粒体DNA、植物中的叶绿体DNA都算染色体外DNA中的一类。

一般来说,ecDNA的大小在50~1000bp之间,但是,癌细胞中的ecDNA,比普通的ecDNA更大,能达到1~3Mb,甚至可以通过光学显微镜观察到,而且它们往往会携带一个到多个能帮助癌细胞脱颖而出的优势基因。

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ecDNA和染色体上的DNA不同,在细胞分裂时,ecDNA会被随机分配到子代细胞中,因此,有些肿瘤中的细胞可能没有ecDNA,有的细胞又会有很多ecDNA。ecDNA的数量变化越大,肿瘤异质性就越大。

看到这里,问题就来了——什么是肿瘤异质性?

肿瘤异质性,是恶性肿瘤的特征之一。它是指肿瘤在生长过程中,经过多次分裂增殖,子细胞呈现出分子生物学或基因方面的改变,使肿瘤的生长速度、侵袭能力、对药物的敏感性、预后等各方面产生差异。

肿瘤异质性也是导致晚期肿瘤难以治疗的关键原因,因此,ecDNA很可能就是攻克恶性肿瘤最关键的一把钥匙。

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我们身上的每个细胞,都携带着原癌基因。但是,在一般情况下,这些基因是不会表达出来的。

人体细胞核里面的DNA,会经历反复压缩折叠,形成常染色质和异染色质,存在于异染色质里面的一些癌基因,无法被表达出来。

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而且,正常的DNA之间,会因为压缩折叠而产生相互作用,进而调控基因表达。而这种相互作用的频率,会随着两段DNA之间距离的增大而降低,对基因调控的作用也越来越弱。

可从染色体脱落下来的ecDNA是环状的,没了盘曲折叠的结构,这就让它的染色质结构变得相对开放,上面的基因,几乎都能被顺利转录出来。

换句话说,一旦原癌基因从染色体上脱落下来,形成这种环状的ecDNA,就能够大量表达。

DNA有一个重要作用,就是指导编码基因的转录,产生mRNA;而mRNA能够指导蛋白质的合成。

ecDNA的形态虽然是环状,但它也有同样的作用,而且ecDNA能够被高拷贝,能转录大量的癌基因产物,从而推动肿瘤的进展。

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没错,ecDNA广泛存在于肿瘤中。研究解析它的结构与功能,有助于ecDNA如何产生、如何复制以及如何运动等一系列问题的解答。

甚至,科研人员能够通过维持ecDNA稳定,研发出一种通用的抗肿瘤策略——靶向ecDNA进行抗肿瘤治疗。

想实现这个目标,需要更多科研人员的重视并投入大量的人力物力去实现。

距离我们能够抵御大部分癌症,还有相当长的路要走。可谓山高路远。

但想要到达明天,现在就要出发。

用实力让情怀落地。如果有一天,你发现我在平庸面前低了头,请向我开炮。

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视频:百科名医网出品。

阿尔法参考情报:

1.Wu,S.,Turner,K.M.,Nguyen,N.et al. Circular ecDNA promotes accessible chromatin and high oncogene expression. Nature (2019) doi:10.1038/s41586-019-1763-5

2.Turner,K.,Deshpande,V.,Beyter,D.et al.Extrachromosomal oncogene amplification drives tumour evolution and genetic heterogeneity.Nature 543,122-125 (2017) doi:10.1038/nature21356

3.Nathanson DA,Gini B,Mottahedeh J,et al.Targeted therapy resistance mediated by dynamic regulation of extrachromosomal mutant EGFR DNA. Science.2014 Jan 3;343(6166):72-6.doi:10.1126/science.1241328

4.Paul Mischel Lab:https://paulmischellab.org/

5.蒲公英医学百科

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