康熙元年（1662年）十一月，吴三桂得到了清政府的信任，权力也到达了最高峰。吴三桂晋爵亲王，其子吴应熊选尚公主，被封“和硕额驸”加少保兼太子太保，这个时候吴三桂和清朝的矛盾开始激化起来。

　　吴三桂和清朝的矛盾激化

　　吴三桂为了世代镇守云南，在政治上，对于辖下的各级官员，《清史稿》记载：“各省员缺，时亦承制除授”，另外吴三桂重金收买京官及各省将吏，让他们为自己效力。在经济上大肆兼并土地，“勋庄棋布”、“垄盐井、金铜矿山之利”。在军事上，吴三桂招纳李自成、张献忠的余部，编为忠勇五营等，加紧训练。

　　根据《庭闻录》记载，康熙二年（1663年）清朝以云贵军事行动已经停止为理由，收缴了吴三桂平西大将军的印信，“截其用人题补之权，迁除悉归部选”。康熙六年，清朝剥夺了吴三桂的司法特权，《清史稿·吴三桂传》记载：“构衅苗蛮，借事用兵”，吴三桂和清政府之间的矛盾更加尖锐了。

　　吴三桂反叛

　　康熙十二年，镇守广东的平南王尚可喜和镇守福建的靖南王耿精忠，一前一后要求康熙皇帝撤藩，康熙依例照准，吴三桂想试探一下康熙皇帝，上疏请求撤藩，康熙皇帝力排众议，毅然决定吴三桂撤藩。

　　康熙十二年，十一月底，吴三桂杀巡抚朱国治，《清史稿·吴三桂传》记载：吴三桂自称“周王天下都招讨兵大元帅，令部下“蓄发、易衣冠”，反叛以后，《吴三桂檄》记载吴三桂发布檄文：“窃我先朝神器，变我中国冠裳”。吴三桂反叛就这样开始了。

　　吴三桂反叛之初，吴三桂拿下贵州、湖南、福建、广东平南二藩，四川的郑蛟麟、谭弘、吴之茂，广西的罗森、孙延龄，陕西的王辅臣等，先后揭起叛乱，一时间，形势对吴三桂非常有利。康熙皇帝虽然年轻，却有杰出的政治才干。

　　康熙先后撤平南、靖南二藩，在政治上孤立吴三桂，又在京师处死吴三桂之子吴应雄。在军事上，康熙任命顺承郡王勒尔锦为宁南靖寇大将军，征讨吴三桂。还派出得力将领硕岱、赫业、马哈达等赴荆州、兖州、太原、四川等军事重地。

　　康熙十五年，双方开始扭转战局

　　康熙十五年，双方军事形势发生了重要的转折。清政府以全国的兵源，财源作后盾，进行反击。在湖广战线上，岳乐师出湖南，连克萍乡、浏阳等地。六月，康亲王杰书自浙入闽，连克重镇。十月，耿精忠被迫投降。

　　康熙十七年，吴三桂以衡州为“定天府”，建国号周，改元“昭武”，由于前线告急文书如雪花一样飞来，吴三桂气急败坏，称帝不久，便病倒在床。八月，死于衡州。吴三桂死后，郭壮图等人拥立吴世璠即位于贵阳，康熙二十年，十月，昆明城内粮尽援绝，吴世璠自杀，吴三桂掀起的八年大规模内战全部平定。

　　云贵总督蔡毓荣，因为纳吴三桂孙女为妾，全家遭殃

　　在平叛三藩时，不得不提蔡毓荣，蔡毓荣是为数不多，始终参加平叛斗争的将领之一，因为功绩卓著，对根除云南祸乱，维护祖国统一作出了卓越的贡献。在平叛吴三桂以后，蔡毓荣被康熙皇帝封为云贵总督，加兵部尚书衔。

　　康熙二十五年，《清史稿》记载领侍卫内大臣佟国维上疏康熙皇帝：“侍卫纳尔泰自陈前使云南，蔡毓荣令其子蔡琳餽以银九百。”内务府以新自云南归旗之革职知州文定国揭发，蔡毓荣入云南以吴三桂孙女为妾，并徇纵逆党状。下刑部，鞫实，拟斩，籍没，命免死，与蔡琳并戍黑龙江。赦还。

　　蔡毓荣偷偷纳罪臣之女，被佟国维告发康熙皇帝，康熙皇帝非常震惊，认为蔡毓荣窝藏罪女，应该处斩。康熙皇帝念在蔡毓荣平叛吴三桂有功，改为充军发配，蔡毓荣和儿子被发配到黑龙江，因为贪图美色，害得全家遭殃，真是不应该。