慢性乙肝（CHB）有两个时期，分别是免疫耐受期和免疫清除期。这是根据人体感染乙肝病毒后免疫状态的不同变化，所加以细分的自然史。
细分乙肝自然史，抗病毒方向，耐药发生率已有改善
免疫耐受期，即CHB无明显的肝组织损害，肝功能正常的乙肝大三阳、乙肝小三阳。从总的乙肝病毒携带者来看，他们大部分处在这个阶段，即便使用了干扰素（IFN）或者核苷类药物（NAs）也不会收到成效。
但是，他们之中许多是病毒DNA阳性的，即较强传染性，今后有一定机会继续进展到慢性乙肝患者。虽然，权威肝病科普以及指南中都提出这部分乙肝病毒携带者与健康人一样，不会影响正常的工作和生活。但是，仍然需要定期密切监测，包括临床症状、肝功能、e抗原变化、肝脏组织学、血清HBV-DNA等。
依据转归方向看，若未经正规治疗，乙肝e抗原自发发生血清学转换概率比较低，尤其是青少年时期较难出现；但是，需要注意一旦到中年时期e抗原自发阴转，肝功能却持续异常，更有可能属于乙肝病毒变异造成的。免疫清除期使用抗病毒药物，更容易带来理想效果，即更容易达到治疗终点。
《慢性乙肝防治指南》提出，包括HBV-DNA阴转、转氨酶复常、乙肝e抗原的血清学转换，即慢性乙肝的中期治疗终点。简单的讲，慢性乙肝病程相对短，通过及时规范的抗病毒治疗，转为上述好的方向小三阳。过去因为拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯（ADV）长期服用容易发生耐药，乙肝病毒变异等等。
因此，过去的核苷类药物（NAs）存在较明显缺陷，即长期服用导致病情反跳。短期实现血液中HBV-DNA检测不到还是比较迅速，过去受制于LAM、ADV的长期使用的耐药担心，现在包括ETV、TDF、TAF长期使用耐药发生率也有明显下降。所以，对最近几年抗病毒药物深入了解，可以纠正高耐药误区，对于今后降低肝纤维化、肝硬化、肝癌几率也有望实现。
