人们对于新药的临床试验想必了解更加丰富，但在新药研发之初，具体还有哪些研发工作呢？实际上，小番健康的日常就是在完成新药临床前的一道道试验的，比如，新药在不同种类的动物体内进行试验以了解疗效、安全性以及毒性。

放眼全球，乙肝新药研发的进度就在2018年开始提速，当中主要是有乙肝老龄化问题十分严峻。我国的慢性乙肝患者约有三千万，而乙肝病毒感染者约有七千万，主流思路围绕强效持久的抑制体内乙肝病毒复制，这也符合新版2019《中国慢性乙肝防治指南》提倡的初始治疗选择低耐药率、强效抑制病毒复制的核苷酸类似物（NAs）。

　　当然，NAs方案距离功能性治愈还有很远很远的路，因此，药物化学家就展开临床前筛查优于NAs的新化合物。药物自发现就是从成千上万种找到一种可能有效的分子，这时，医药技术研发人员还只是知道它对于某种疾病有效，但不了解它的安全性和疗效可以到达什么程度。所以，药物试验期间，第一关并不是疗效，而是要看是否安全，安全也是药品上市前反复进行研究观察最多的方向。

　　新药临床前研究中，初期都会做动物急毒试验。在观察反复给某种动物1次试验所出现的严重症状程度、毒性症状以及症状需要多久能够消失，甚至包含给药后造成动物死亡的比率等等。在药物化学角度，这是急毒试验，也是新药研发早期必经阶段。急毒不仅可以解释上述疑问，还能够帮助医药技术研发人员判断该药物是否具备持续研发的条件，包含长毒、药效学等都在这个阶段进行。

　　乙肝在研新药研发比较缓慢，甚至有意识的采用联合用药吗？小番健康认为，不同疾病治疗药物研发都有快有慢，医学水平也在不断进步，但不可能一步登天，功能性治愈就是最近十年内有望实现的乙肝治疗高度。简单的讲，NAs方案主要围绕持续的病毒学应答，即血清HBV-DNA阴转，长期给用后，实现e抗原发生血清学转换，肝功能复常等就已经是NAs的长期目标。

　　但是，NAs方案对于体内乙肝表面抗原，则很难实现长期给用后达到检测下限水平，也许只有2%-3%。功能性治愈，主要目标是放在不仅要求HBV-DNA检测不到，还要求乙肝表面抗原水平检测不到，并且可以出现或不出现乙肝表面抗体，肝功能复常，当满足上述条件，慢性乙肝患者的肝癌风险将被显著降低。虽然，NAs方案还做不到功能性治愈，但目前全球在研乙肝新药已经在临床前与临床试验阶段，能够实现短期实现功能性治愈目标。

　　急毒用于评价新药早期毒理学意义非常，第一步我们发现，任何药物在开发后用药到了某个剂量，动物或人体都会出现毒副作用。急毒的意义在于，观察这个剂量到底应该是多少，并且还要进一步深入记录下中毒后的各种症状甚至死亡。研发人员以此推断出每当给药后，药物产生毒性的时间、持续时间以及毒性发作速度。

　　随后，通过中毒反应和各项检查知道毒性的靶向器官，给今后的受试者提供更多安全、可靠的数据，制定长期毒性试验的安全剂量。确定毒理学参数是急毒的关键环节，参数越低毒性则越高，对机体的危险系数越大。当然，毒理学参数只是其中一个了解药效和安全性的方法，并不绝对，不能够单纯依靠参数来评判药物毒性大小。

　　小番健康结语：新药临床前开发要过很多关，动物急毒试验就是其中之一，可以遇见乙肝在研新药也要过关，首当其冲的就是考量药物的安全性。下一次我们谈谈急毒试验的副作用，就是可能导致突变等等，以及进入到临床试验的具体步骤。

　　全球药企和科研单位已经进入人体临床试验的乙肝在研新药，都是已经通过以上提到的急毒试验，安全性可靠才能进入下一关。现有在研的乙肝药物更多是集中在乙肝表面抗原、乙肝复制模板cccDNA的强效抑制方向，表面抗原发生血清学转换被认为是功能性治愈的重要标志。按照2020年6月截止，包括反义分子、RNA干扰类药物、治疗性乙肝疫苗等均已在各种试验中，证明能够明显降低乙肝表面抗原。