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宾夕法尼亚大学发现:细胞因子促进肿瘤转移到肺部的原因

宾夕法尼亚大学发现:细胞因子促进肿瘤转移到肺部的原因
2020年05月28日 19:39 新浪网 作者 动次打次切克闹有货

  责编 | 兮

  肿瘤转移是导致90%以上癌症患者死亡的主要原因,研究肿瘤转移发生的机制以及开发抑制肿瘤转移的药物至关重要。肿瘤转移有着非常复杂的过程,原位肿瘤在恶性生长的同时会开始向周边组织侵袭,并透过血管壁进入血流循环,形成循环肿瘤细胞(Circulating tumor cells, CTCs), 而在这些CTCs到达目标转移器官之前,转移器官就会先形成转移前微环境(pre-metastatic niche),以便为CTCs的种植以及进一步的生长并最终实现转移提供有利的环境。为了在目标转移器官形成转移前微环境,原位肿瘤会分泌大量因子,包括肿瘤外泌体以及各种细胞因子等等,这些肿瘤分泌因子会招募髓系来源的细胞(myeloid cells)至转移器官,并改变转移器官的细胞外基质环境(比如通过细胞纤连蛋白Fibronectin的累积等),为CTCs的殖民到来提供生存土壤。

  众所周知,很多恶性肿瘤如黑色素瘤、乳腺癌、胰腺癌等都易发生肺部转移,然而对于这些恶性肿瘤细胞的分泌因子究竟如何影响肺部组织的正常细胞,又是如何促使肺部形成转移前微环境仍然不清楚。P38 丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases, MAPKs)能在细胞应激状态下如危险相关的模式分子和炎症细胞因子等刺激下被显著活化,因而在炎症和肿瘤等多种病理过程中发挥重要作用。P38 MAPKs共有四个亚型,包括p38α, p38β、p38γ与p38δ,其中p38α广泛表达于各类细胞组织中。

  2020年5月25日,来自的Serge Y. Fuchs教授团队(该论文的第一作者为桂俊博士)在Nature Cancer杂志上发表文章“Activation of p38α stress-activated protein kinase drives the formation of the pre-metastatic niche in the lungs”,首次证实肿瘤分泌因子(Tumor-derived factors, TDFs)通过活化肺成纤维细胞中的p38激酶,促使肿瘤在肺部形成转移前微环境,为恶性肿瘤的抗肺部转移提供了新的治疗靶点。

  宾夕法尼亚大学发现:细胞因子促进肿瘤转移到肺部的原因

  在该研究中,研究人员发现黑色素瘤细胞株B16F10, 胰腺癌肿瘤细胞株MH6499c4, 乳腺癌肿瘤细胞株E0771等高转移的恶性肿瘤细胞TDFs能够显著活化p38α蛋白激酶。而通过分析黑色素瘤患者中正常细胞p38α蛋白激酶的活化发现,转移的黑色素瘤患者外周血单个核细胞中p38α蛋白激酶的磷酸化水平显著高于非转移的患者,并且p38α高水平活化的患者有着更高的转移发生率,其预后也更差,表明恶性肿瘤患者的正常细胞中p38α激酶的活化与肿瘤转移的发生相关。

  随后他们发现p38α蛋白激酶活化导致下游干扰素受体(Type I Interferon alpha receptor, IFNAR1)发生下调,基因敲除p38α表达基因Mapk14或使用p38抑制剂则能显著逆转TDFs导致的IFNAR1下调,并抑制髓系细胞在肺部的招募和细胞外基质纤连蛋白(Fibronectin)的合成,从而抑制肿瘤细胞在肺部的种植及生长,表明p38α蛋白激酶的活化能够促使肿瘤在肺部形成转移前微环境。

  接着研究人员深入研究了p38α激酶活化促使转移前微环境形成的机制,他们发现 TDFs招募至肺部的髓系细胞主要为中性粒细胞(Neutrophils, CD11b+Ly-G+Ly-6Clow),  RNA测序分析发现招募这些中性粒细胞的趋化因子主要为CXCL1, CXCL3以及CXCL5,进一步研究发现招募中性粒细胞的趋化因子主要来自被TDFs活化的肺成纤维细胞,这些活化的肺成纤维细胞高表达成纤维细胞活化蛋白(Fibroblast activation protein, FAP),不但分泌大量的趋化因子招募中性粒细胞,同时表达纤连蛋白,进而改变肺部的细胞外基质环境,促使肿瘤在肺部形成转移前微环境。

  为了进一步证实成纤维细胞中p38α激酶对于转移前微环境形成的重要性,研究人员构建了在成纤维细胞中特异性敲除p38α表达基因的小鼠(Mapk14Fib),结果发现与对照小鼠相比,TDFs诱导的FAP以及Fibronectin的表达在Mapk14Fib小鼠中显著下调表达,相应地,CXCL1,3,5等趋化因子的表达以及中性粒细胞在肺部的招募都显著下降,静脉注射肿瘤细胞后发现肿瘤细胞在Mapk14Fib小鼠肺部的种植也显著减轻。这些结果表明成纤维细胞中p38α激酶的活化对于肿瘤在肺部形成转移前微环境发挥至关重要的作用。

  最后他们在小鼠的黑色素瘤模型中使用两种p38抑制剂(Ralimetinib和SB203580)作为原位肿瘤手术切除前后的辅助药物,结果发现这两种p38抑制剂都能抑制肿瘤在肺部的转移,并显著提高小鼠在手术后的生存率。据悉,Ralimetinib曾做过治疗卵巢癌的临床II期试验,已证实了在人体的安全性和耐受性,其有望在临床上作为恶性肿瘤手术前后辅助治疗的新药!

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