pd1和肿瘤微环境|癌细胞|免疫|细胞

　　 pd1和肿瘤微环境

　　PD1与PD-L1 / PD-L2

　　关于Opdivo

　　基因异常的长期积累造成细胞发生癌变，初期癌细胞在免疫系统的监视中被攻击并排除体外。随着时间推移机体内开始产生肿瘤免疫抑制机制，癌细胞开始规避免疫系统的监视，在机体内增殖。

　　这种肿瘤免疫抑制机制，在肿瘤微环境中受到多种细胞和分子等构成的复杂网络中被干预。在免疫抑制因子TGF-β的产生，骨髓由来的免疫抑制细胞-T细胞（Treg）等的免疫抑制性细胞的诱导下，免疫反应受到阻碍，它们通过PD-1等免疫检查点抑制剂向T细胞传导免疫抑制信号，T细胞活性被抑制。

　　PD-1是CD28家族的一个免疫抑制性辅助信号受体，可以在被激活的T细胞、B细胞等多种免疫细胞上发现它的存在。在肿瘤微环境中，被激活的T细胞上PD-1抗体与它的配体（癌细胞上的PD-L1/L2）结合后会削弱该T细胞受体的信号，T细胞随即被抑制。目前的研究显示，这个PD1通路是肿瘤免疫抑制机制中发生癌细胞免疫逃逸的主要路径之一。

　　PD1的配体中包括免疫辅助信号B7家族的PD-L1和PD-L2。PD-L1也与CD80相结合传达免疫抑制性信号。当细胞上同时存在2个配体PD-L1和PD-L2时，而他们与PD-1结合是竞争关系的。现在已经明确，PD-L2更容易与PD-1相结合。

　　最近，科学界一直在讨论不同肿瘤的PD-L1及PD-L2表达情况与患者个体、预后的关联情况。有报告显示PD-L1的过表达与肿瘤直径、淋巴结转移、肿瘤级别、生存率以及预后相关。PD-L2的过表达在几个特定的肿瘤中与生存率及预后相关。

　　抗PD-1抗体药物Opdivo是与活性T细胞上的PD-1结合的抗体药物。它与PD-1受体结合后，可以阻挡PD-L1或PD-L2与PD-1结合，妨碍抑制信号的传递，接触T细胞的免疫抑制，从而促进机体恢复正常的免疫反应（正常的活性T细胞诱导癌细胞凋亡）。

　　Opdivo的适应症（日本截止2018年12月）

　　・霍奇金淋巴瘤

　　・头颈部肿瘤

　　・恶性胸膜间皮瘤

　　・默克尔细胞癌

　　・恶性黑色素瘤

　　・非小细胞肺癌

　　・胃癌

　　・肾细胞癌

　　副作用

　　国际共同第Ⅲ期临床试验使用者1,159名，752名（64.9%）出现副作用。

　　主要副作用包括

　　疲劳203例（17.5%）| 瘙痒症132例（11.4%）| 恶心108例（9.3%）| 食欲减退101例（8.7%）

　　发诊101例（8.7%）| 腹泻101例（8.7%）| 发热72例（6.2%）| 甲状腺功能低下65例（5.6%）

　　日本国内第Ⅱ期及海外第Ⅲ期临床试验使用者343名，330名（96.2%）出现副作用。

　　主要副作用包括

　　腹泻158例（46.1%）| 疲劳123例（35.9%）| 瘙痒症122例（35.6%）| 发诊109例（31.8%）| 恶心92例（26.8%）| 发热72例（21.0%）| ALT(GPT)增加70例（20.4%）| 食欲减退68例（19.8%）| AST(GOT)增加62例（18.1%）| 甲状腺功能低下58例（16.9%）| 高脂血症57例（16.6%）| 呕吐56例（16.3%）

　　重大副作用

　　1）间质性肺病 3.6%、7.9%

　　2）重症肌无力频率不明

　　心肌炎频率不明

　　肌肉炎 01%、0.9%

　　横纹肌溶解频率不明

　　3）大肠炎 0.9%、12%

　　重度腹泻 0.7%、9.0%

　　4）Ⅰ型糖尿病 0.3%

　　5）免疫性血小板减少性紫癜频率不明

　　6）肝功能障碍 0.7%、9.6%

　　肝炎 0.2%、4.1%