Y染色体的衰退似乎是生物界的普遍现象，许多人因此担忧，人类的Y染色体会消失吗？事实上，有许多种小老鼠早就失去了Y染色体却依然可辨雌雄，它们会是人类演化的未来吗？
撰文 | 余井
我们知道，大多数哺乳动物的性别是固定的，而且是由2条性染色体——X和Y决定的。一般来说，哺乳动物从母亲那里获得一条X染色体，从父亲那里获得一条X或者Y染色体。携带XX染色体的动物会长出子宫、卵巢，携带XY染色体的则会长出睾丸和对应的生殖器。
不过，在这个常规里却有例外。一些哺乳动物已经完全放弃了Y染色体。更奇怪的是，虽然没有Y染色体，它们出生的时候却已经具有了特定的性别。
这类哺乳动物就是啮齿动物，小老鼠们。
一、不需要Y染色体的老鼠们
啮齿动物中，有不少种类已经彻底摆脱了Y染色体，比如鼠科的裔鼠属（Tokudaia）和仓鼠科的鼹形田鼠属（Ellobius），从而也就丢失了位于Y染色体上，对性别分化来说十分重要的SRY基因（sex-determining region Y）。SRY基因是调节大多数雄性哺乳动物生理发育的关键开关。
鼹形田鼠（Ellobius talpinus）| 图片来源：wikipedia
鼹形田鼠的3个种，鼹形田鼠（Ellobius talpinus）、坦氏鼹形田鼠（Ellobius tancrei ）和阿赖鼹形田鼠（Ellobius alaicus）都没有Y染色体，它们无论雌雄都具有XX基因型，也就是有两条X染色体。而鼹形田鼠属的另一个种土黄鼹形田鼠（Ellobius lutescens）和裔鼠属中的奄美裔鼠（Tokudaia osimensis）、德之岛裔鼠（tokudaia tokunoshimensis）这两个种一样，都具有X0基因型，即X0♂/X0♀，无论雌雄都只有一条X染色体。
那么，没有Y染色体，这些啮齿动物是怎么决定自身的性别呢？
奄美裔鼠的性别如何形成？
我们先来看看科学家对裔鼠属的小耗子们做的研究。
奄美裔鼠（Tokudaia osimensis）| 图片来源：asianscientist
日本奄美大岛的特有种奄美裔鼠，它们的雄性和雌性都只有X染色体，基因型为X0。2019年，为了研究奄美裔鼠是如何在没有Y染色体的情况下产生性别的，密苏里大学和北海道大学的研究者分离了雌雄奄美裔鼠大脑中的RNA，研究了它们的转录过程，并将相关研究发表在《BMC基因组学》上。
基因的表达包含转录和翻译两个过程，在转录过程中，来自基因的遗传信息传递给信使RNA，而在翻译过程中则由信使RNA进一步传递给蛋白质。不过，即使是同一种基因，也可以形成不同的信使RNA，这些不同的信使RNA也被称为转录本。
转录本的微小变化可能会影响终产物蛋白质的功能。这项研究的主要作者Cheryl Rosenfeld 介绍说，虽然雌雄奄美裔鼠的性染色体完全相同，但雄性奄美裔鼠被上调的转录本比雌性多几百个，也就是说雄性的转录本比雌性多，这可能导致了它们的性别差异。
这项研究进一步发现，转录的差异可能是表观遗传的结果。通俗来说，如果将DNA看作是一张记录着蛋白质制造方法的蓝图，那么表观遗传就是在不改变这张蓝图的情况下，有选择地阅读和使用蓝图里的设计图纸的过程。
他们发现，雄性奄美裔鼠的转录本大多表达的是锌指蛋白的基因。在普通哺乳动物中，锌指蛋白对基因表达的调控具有重要作用，它们好比是DNA蓝图的使用指南，可以影响怎么读取和使用DNA，影响着细胞的分化，包括性别分化。研究人员据此猜想，雄性奄美裔鼠可能加大了锌指蛋白转录本的“火力”，以补偿SRY基因的缺失；而在缺乏某些锌指蛋白转录本的情况下，雌性就能产生生殖腺和雌性脑。但是奄美裔鼠是如何做到这点的，我们目前还不得而知。
可以跨物种变性的奄美裔鼠
奄美裔鼠更厉害的一点是它们的干细胞可以跨物种变性。
在2017年发表在《科学·进展》（Science Advances）上的一项研究中，日本宫崎大学的Arata Honda和同事将一只雌性奄美裔鼠尾部的皮肤细胞转化成了iPS细胞（诱导性多能干细胞）。接着他们把这些干细胞注入一个不同的物种——实验用小家鼠胚胎中，然后把胚胎移植到母家鼠体内。母家鼠最终诞下了13只嵌合体，也就是体内有奄美裔鼠细胞的家鼠。
在这13只嵌合体成年后，研究者追踪了来自母奄美裔鼠的iPS细胞在家鼠体内的位置。有趣的是，不仅出现在雌性家鼠卵巢里的iPS细胞长成了未成熟的卵细胞，出现在雄性家鼠体内的也转变成了精子的前体细胞。打个不恰当的比方，这就好比把人类的干细胞给了小黑猩猩以后，一些黑猩猩身体里长出了人类的卵子，另一些长出了人类的精子。如果这些人类的精子和卵子相遇会发生什么？——呃，画面太美不敢想。
在此之前，研究者还从来没有把雌性动物的干细胞变成成熟的精子。对于普通家鼠，如果把雌性的iPS细胞注入雄性胚胎体内，这些细胞会很快死亡。因此，奄美裔鼠的这种跨物种灵活“变性”能力可谓非比寻常。
一般来说，精子发生需要Y染色体上的SRY基因，它可以产生DNA结合蛋白，最终导致睾丸的形成和睾酮激素的分泌。睾酮可以刺激雄性哺乳动物生殖道其他部位的发育，并让大脑变得雄性化。而奄美裔鼠是没有Y染色体的，从而也就失去了SRY基因这个性别分化的重要开关，那么在这种情况下，奄美裔鼠的干细胞如何在其他物种体内分化成生殖细胞呢？到目前为止，这个问题还是个谜。
没有Y染色体的小老鼠们
同样没有Y染色体的鼹形田鼠（具有XX基因型）的性别决定机制也很有趣。
2017年发表在 Genes 上的一项研究指出，一些鼹形田鼠物种的Y染色体曾经丢失过两次，即它们在第一次丢失后曾经重新获得了新的Y染色体，而这个新的Y染色体后来再度丢失。不过在Y染色体丢失之前，它们的一部分基因往往已经转移到了X染色体上，且X染色体还获得了1个或多个多见于Y染色体的Eif2s3y基因的拷贝。
其实，不仅裔鼠属和鼹形田鼠属的啮齿动物可以放弃Y染色体直接开挂，连普普通通的小鼠都有“变性”的逆天本领。
2014年和2016年，夏威夷大学的Yasuhiro Yamauchi 和同事发现，缺乏Y染色体的小鼠如果能够过表达（某个基因产生大量目标蛋白质）Y染色体相关的基因，或是过表达和精子发生有关的非Y染色体基因，也可以产生雄性的球形精子细胞（已经完成减数分裂的单倍体精细胞）。
除了上面这些让Y染色体失去存在感的技能，其他啮齿动物还开发出了各种奇葩的性别分化和生殖方式。比如，黑足旅鼠（Myopus schisticolor）和北极旅鼠（Dicrostonyx torquatus）在传统的XX♂和XY♀之外，还具有基因型为XY（一般是雄性旅鼠）的有生育能力的雌性。想想看，如果人类具有这种能力，那么女装大佬亲自生儿育女将不是梦。
黑足旅鼠（Myopus schisticolor）| 图片来源：wikipedia
北极旅鼠（Dicrostonyx torquatus）| 图片来源：wikipedia
遍布北美的爬行田鼠（Microtus oregoni）的雌性只有一条X染色体，它们只能产生携带X的配子。而它们的雄性的基因型虽然是XY，但却只能产生Y配子或不含任何性染色体的配子（细胞分裂时染色体不分离）。
爬行田鼠（Microtus oregoni）| 图片来源：iNaturalist
了解了啮齿动物们五彩斑斓的“性别认同”世界后，相信你会对这些貌不惊人的小动物们刮目相看。所以问题就来了，啮齿动物是哺乳动物中的奇葩吗，它们的Y染色体为什么可以经常黑头像下线呢？
科学家们早就发现事情并不简单，这并不是啮齿动物的问题，而是Y染色体的通病。
二、Y染色体衰退
啮齿动物的Y染色体飘忽不定，究其原因和Y染色体衰退脱不了干系。澳大利亚国立大学的荣誉教授Jennifer Graves表示：“至少有两类啮齿动物已经不靠Y染色体了。在实验新的性染色体方面，啮齿动物领先于灵长动物，人类不应该沾沾自喜。”
要了解Y染色体为什么会衰退，就要先了解它是怎么来的。
关于性染色体是如何出现的，目前的主流学说认为，性染色体起源于一对同源常染色体（减数分裂时看到的两两配对的染色体），后来出现了性别决定的基因，这些决定性别的基因会和染色体上的特定位置连锁，最终演化出重组抑制，也就是说X和Y染色体不重组，不像普通的同源染色体会互相交换一段胳膊一段腿。
但是，Y染色体会变得越变越小的命运在诞生之初似乎就被决定了，这个现象后来被命名为Y染色体衰退（Y chromosome degeneration）。最早发现Y染色体衰退的是哥伦比亚大学的动物学家 Hermann Muller。在1914年，他在研究果蝇的时候发现了Y染色体衰退的现象。
果蝇 | 图片来源：wikipedia
1964年发表在Chromosoma上的一篇论文注意到，蛇的性染色体的形态和异形染色体的演化有着对应关系，这篇论文在学术界确立了Y染色体衰退的观念。后来有数不胜数的研究发现，在哺乳动物、果蝇，还有一些植物的演化过程中，Y染色体一直在缩小。其实和裔鼠以及鼹形田鼠类似，不少生物的Y染色体已经完全消失了，比如大多数线虫动物的基因型是XX或X0。而许多生物虽然有Y染色体，却不携带基因。
Y染色体衰退的现象事实上也出现在人类身上。在上世纪六十年代，医生们就发现，随着年龄的增长，白细胞里的Y染色体会逐渐丢失。2019年年底，剑桥大学的生物学家利用英国生物库（UK BioBank）超过20万例男性样本的研究发现，大约有20%的人已经丢失了部分Y染色体。
有许多模型尝试解释Y染色体的衰退现象。它们的共同观点是，对于一个不发生重组的染色体来说，自然选择的净效率会显著下降。如果某个染色体能够重组，那么自然选择会对不同突变分别对待；但是如果不存在重组，那么自然选择就会对整条染色体进行水桶效应式的操作——如果出现了一个有害突变，整条染色体都会遭殃。最终，Y染色体会累积有害突变，有利突变则不容易在Y染色体上累积。
不过到目前为止，Y染色体衰退的速率还是一个迷。理论上，如果Y染色体的衰退速率保持恒定，那么和年轻的Y染色体相比，老一倍的Y染色体所含的基因应该只剩一半。可是有不少生物并不符合这个规律。果蝇中的D. pseudoobscura 种的Y染色体是在1500万年前形成的，开始有3000多个基因，但是现在依然还剩十几个。黑腹果蝇（D. melanogaster）的Y染色体虽然也有6000万年的历史，但是也还有十几个基因剩着。
Y染色体衰退速率的不确定性也引发了人类对于自身的担忧：人类的Y染色体会消亡吗？会在何时消亡呢？
三、人类的Y染色体会消亡吗？
人类的X和Y染色体是在2-3亿年前单孔目分离后出现的。人类的Y染色体是个矮子，在23对染色体中，其他22对的大小都相差无几，但是只有Y染色体和X染色体相差巨大。
人类的Y染色体（红框）| 图片来源：wikipedia
上世纪50年代的时候，美国人类遗传学会 (American Society of Human Genetics) 主席、基因学家Curt Stern做了一次报告，在报告中他指出Y染色体携带的基因非常少。和3亿年前曾经携带与X染色体共有的600个基因的盛况相比，如今的Y染色体上只有19个基因了。
一些科学家认为，由于抗拒重组，人类的Y染色体迟早也是要凉凉的。上文提到的Graves就是这种观点的支持者。2002年，Graves和纽卡斯尔大学的R. John Aitken在《自然》上撰文指出，从早期的哺乳动物到灵长动物，Y染色体一直在缩小。他们预测，人类的Y染色体将在一千万年内绝迹。
不过，在理论悲观的大背景下，出现了一些积极的证据。这个证据是对人类Y染色体衰退的一个有力驳斥。大概在三千万年前，恒河猴就和人类发生了分化，但是恒河猴Y染色体上的基因却和人类的差不多，这意味着人类的Y染色体在过去三千万年里基本保持着稳定。
此外，2014年发表在《自然》上的一项研究显示，Y染色体上有一些重要的基因，比如调节蛋白质合成以及基因活性的基因，在心脏和血液等器官和组织里也有表达。这些重要的基因阻止了Y染色体进一步变小。
所以，小老鼠们会不会是人类演化的指南针呢？大概只有时间才能给出答案了吧。
参考文献
Abbott, Jessica K., Anna K. Nordén, and Bengt Hansson. "Sex chromosome evolution: historical insights and future perspectives." Proceedings of the Royal Society B: Biological Sciences 284.1854 (2017): 20162806.
Aitken, R. John, and Jennifer A. Marshall Graves. "Human spermatozoa: the future of sex." Nature 415.6875 (2002): 963.
Arakawa Y, Nishida-Umehara C, Matsuda Y, Sutou S, Suzuki H (2002). "X-chromosomal localization of mammalian Y-linked genes in two XO species of the Ryukyu spiny rat". Cytogenetic and Genome Research. 99 (1–4): 303–9.
Bachtrog, Doris. "Y-chromosome evolution: emerging insights into processes of Y-chromosome degeneration." Nature Reviews Genetics 14.2 (2013): 113.
Becak, Willy, et al. "Close karyological kinship between the reptilian suborder Serpentes and the class Aves." Chromosoma 15.5 (1964): 606-617.
Charlesworth B, Dempsey ND (April 2001). "A model of the evolution of the unusual sex chromosome system of Microtus oregoni". Heredity. 86 (Pt 4): 387–94.
Hoekstra HE, Edwards SV (September 2000). "Multiple origins of XY female mice (genus Akodon): phylogenetic and chromosomal evidence". Proceedings. Biological Sciences. 267 (1455): 1825–31.
Honda, Arata, et al. "Flexible adaptation of male germ cells from female iPSCs of endangered Tokudaia osimensis." Science advances 3.5 (2017): e1602179.
Marchal JA, Acosta MJ, Bullejos M, Díaz de la Guardia R, Sánchez A (2003). "Sex chromosomes, sex determination, and sex-linked sequences in Microtidae". Cytogenetic and Genome Research. 101 (3–4): 266–73.
Matveevsky, Sergey, et al. "Chromosomal evolution in mole voles Ellobius (Cricetidae, Rodentia): Bizarre sex chromosomes, variable autosomes and meiosis." Genes 8.11 (2017): 306.
Muller, Hermann J. "A gene for the fourth chromosome of Drosophila." Journal of Experimental Zoology 17.3 (1914): 325-336.
Ortega, Madison T., et al. "Sexual dimorphism in brain transcriptomes of Amami spiny rats (Tokudaia osimensis): a rodent species where males lack the Y chromosome." BMC genomics 20.1 (2019): 87.
Ortiz MI, Pinna-Senn E, Dalmasso G, Lisanti JA (2009). "Chromosomal aspects and inheritance of the XY female condition in Akodon azarae (Rodentia, Sigmodontinae)". Mammalian Biology. 74 (2): 125–129.
Wilson MA, Makova KD (2009). "Genomic analyses of sex chromosome evolution". Annual Review of Genomics and Human Genetics. 10 (1): 333–54.
Yamauchi, Yasuhiro, et al. "Two Y genes can replace the entire Y chromosome for assisted reproduction in the mouse." Science 343.6166 (2014): 69-72.
Yamauchi, Yasuhiro, et al. "Two genes substitute for the mouse Y chromosome for spermatogenesis and reproduction." Science 351.6272 (2016): 514-516.
www.nytimes.com/2017/05/12/science/amami-spiny-rat-y-chromosome-male.html
www.nature.com/news/reprieve-for-men-y-chromosome-is-not-vanishing-1.15103
特 别 提 示
